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肝炎等克服緊急対策研究事業（平成20年度から平成22年度） 非アルコール性脂肪性肝疾患の病態解明と診断法、 治療法の開発に関する研究 研究代表者：岡上 武（社会福祉法人恩賜財団大阪府済生会吹田病院） 研究の背景と目的 非飲酒者でありながら大量飲酒者肝障害のアルコール性肝障害（脂肪肝、アルコール性肝炎、肝硬変、 肝癌）と同様の病変が肝臓に見られる病気を非アルコール性脂肪性肝疾患(NAFLD)と称し、この中には予 後良好の単純性脂肪肝(SS)と肝硬変や肝癌に進行する非アルコール性脂肪肝炎(NASH)がある。NAFLD 患者の多くは肥満・糖尿病・高血圧・脂質異常症などのいわゆる生活習慣病を有し、わが国は1000万人 ものNAFLD患者がいて、うち200万人はNASHと推定されているが、その病態・予後・治療などは不明な点 が多い。これらを明らかにするために、多数例の糖尿病患者の肝障害の実態、NASH肝癌の特徴やNASH 発症の遺伝的素因などを明らかにする事とした。 研究の方法 １）糖尿病患者の肝障害実態解明の大規模データベース作成、２）NASH起因肝癌の実態解明、３）血液 生化学検査によるSSとNASHの鑑別法、４）遺伝子解析（ゲノムワイドスキャンによるSNP解析）による NASH発症感受性遺伝子の解析、５）NASH治療指針の確立 研究の成果 １）糖尿病患者5583例（男性：3189例、平均年齢61.7歳、女性：2394例、平均年齢64.2歳）の30%以上 に肝障害を認め、B型やC型肝炎感染者やアルコール性肝障害を合併する者は少数で、肝障害患者 の80%以上はNAFLDで、肝組織検査ではNAFLDの60%以上がNASHであった。２）NASH起因肝癌87例で は男性54例、女性33例で、平均年齢は72歳（68-75歳）で多くは進行したNASHから癌が発生していた が、男性例ではあまり進行していないNASHからも発癌し、腫瘍マーカー正常例が多く、肝癌早期発見 には定期的な画像検査が重要と判明した。３）血液検査の中で血清フェリチン値、インスリン値(IRI)、線 維化マーカーであるⅣ型コラーゲン7sを組み合わせると、SSとNASHの鑑別が可能となった。４）NASH発 症・進展の感受性遺伝子を染色体22番上に同定し、その遺伝子はPNPLA3であることが判明した。 今後の課題と展望 NAFLDの病態は不明な点が多く、今後病態解明の研究は必要。さらに長期フォローによる予後の解明 やSNP解析に基づく遺伝的素因を有する患者のフォロー、さらに治療法の確立が重要である。 NASH ・NAFLDの成因 生活習慣病(肥満・糖尿病・高血圧・高脂血症等） なぜＮＡＳＨに の合併で高まるリスク なるのか？ 肥満・生活習慣病・糖尿病・遺伝要因・インスリン抵抗性・酸化ストレス 単純性 NASH 正常肝 脂肪肝 （肝組織に 肝硬変 線維化・炎症 肝癌 (SS) を伴う） 正常肝から脂肪肝、NASH, NASH肝硬変への進展