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离子通道型镇痛新靶点药物的研究进展 谢 琼，郝敬来，仇缀百 (复旦大学药学院药物化学教研室，上海 200032) 摘要：新型离子通道及镇痛机理的发现，为药学研究提供了大量镇痛新靶点，包括河豚毒抗性．Na+(TTXr．Na+)通道 阻滞剂、N．型Ca2通道阻滞剂、酸敏离子通道(ASICs)阻滞剂、烟碱型乙酰胆碱受体 (nAChRs)激动剂、Ⅳ．甲基．D． 门冬氨酸 (NMDA)受体拮抗剂、 氨基丁酸A亚型(GABAA)受体激动剂、P2X受体拮抗剂和香草素受体 (VR)调节剂。 关键词：镇痛；靶点：离子通道；激动剂；拮抗剂：阻滞剂；综述 中图分类号：R971 文献标识码：A 文章编号：1001．8255(2004)05．0304．07 现有药物对于难以控制的疼痛，尤其是慢性及 分子药理学和分子生物学技术的发展，发现了一些 神经性疼痛疗效不显著。近年来随着生物信息学、 作用于疼痛信息传递过程的新靶点[1．引，包括离子通 道调节剂、G蛋白偶联受体 [如丫-氨基丁酸B亚型 收稿 日期：2003．05．13 作者简介：谢 琼(1981)，女，硕士研究生，专业方向：药物化学。 (GABA)受体、 2肾上腺素受体、P1(腺苷)受体、 通讯联系人：仇缀百 (1944)，男，教授，博士生导师，从事阿 神经肽受体和大麻素(CB)受体]调节剂、腺苷激酶 片受体配基研究。 (AK)抑制剂和一氧化氮 (NO)调节剂等。其中离子 1eIl：021Fax：02l E-malh zbqiu@shmu．edu．cn 通道调节剂的应用前景较好。 生国医药工业杂志 ChineseJournalofPharmaceuticals2004．35(5 · 305· 离子通道对痛觉传递的影响早已有所认识。近 痛II期l临床研究[。新型0c一氨基酰胺类Na+通道阻 年来，病理生理学的发展揭示了多种镇痛新机理， 滞剂ralfinamide(NW一1029，2)对Na+通道的蛙毒素 包括外周敏感化、中枢敏感化等，从而又发现了多 抗性位点具有高亲和力，不仅在各种炎性和神经性 种新型离子通道，如参与外周调节的热敏性 (VR1受 疼痛的动物模型中显示出镇痛性质，而且具有较高 体)、酸敏性 (ASICs)、嘌呤敏感性 (P2X受体)离子 的口服生物利用度，现已进入 I期l临床。本品大剂 通道；神经元兴奋性调节的有电压门控Na+、Ca+ 量 口服给药副作用较轻，不会造成神经损伤，治疗 通道；脊髓和髓上调节的有谷氨酸NMDA受体； 前景广阔[。 突触间递质释放调节的有 丫一氨基丁酸 A亚型 1．2N一型Ca 通道阻滞剂 (GABA )受体和烟碱型乙酰胆碱受体 (nAChRs)。 电压门控Ca 通道 (VDCCs)已知有6种亚型 这些离子通道分属不同的基因家族，很多是新近被 (T、L、N、P、Q、R)，其中N一型Ca 通道 证实的靶点，如VR1、P2X3受体和PN3，SNSNa+通 与镇痛关系最密切。选择性N一型Ca2+通道阻滞剂 道等。能够选择性作用于这些靶点的新型分子有希 ziconitide(SNX一111，3)目前正处于重度癌痛的鞘 望成为改善治疗指数的新型镇痛药[引。 内给药III期l临床后期研究，也有可能发展为硬膜外 1电压门控离子通道调节剂 给药镇痛药，使它对心血管功能的影响降到最低[21。 1．1河豚毒抗性一Na+(TTXr—Na)通道阻滞剂 4是第一个非肽类N一型Ca2+通道阻滞剂，在多种不 电压门控Na通道 (VGSCs)根据对神经毒素河 同类型的疼