药物分子设计的策略：分子的宏观性质和微观结构的统一.pdfVIP

维普资讯 药学学报 AetaPharmaceuticaSinica2008，43(3)：227—233 ·227- · 述 评 · 药物分子设计的策略：分子的宏观性质与微观结构的统一 郭宗儒 (中国医学科学院 药物研究所 ，北京 100050) 摘要 ：药物与机体的相互作用 ，包含机体对药物的处置和药物对机体 的作用。机体对药物 的处置 ，所进行 的物 理和化学、时间和空间的处置 ，遵循一般 的规律 ，具有共性特征，即分子 的整体和宏观性质影响药代动力学行为 。药 物对机体的作用 ，是药物分子与靶标蛋 白的物理或化学结合 ，引发药理 (或毒理)作用 ，起因于药物的特异性作用 ，是 药物分子 的个性表现，受制于药物分子 中特定的原子或基团与靶标分子在三维空间的结合 ，这种微观结构就是药效 团。药物分子可视作宏观性质与微观结构的集合，统一在分子的整体结构之中，宏观性质决定药代和物化性质，微 观结构决定药理作用。认识宏观与微观同药代与药效的内在相互关系，可以深化对药物作用 的认识 ，指导药物分子 设计 。决定分子宏观性质的因素是相对分子质量、水溶性、电荷 、脂溶性(分配性)和极性表面积等 ，通常是 由分子骨 架和整体分子所决定，无特异性的结构要求 ；决定活性的微观结构因素有氢键给体、氢键接受体、正 电中心、负 电中 心、疏水 中心和芳环 中心。不 同的生物活性取决于这些不同特征的组合及其空间排布 。分子的宏观性质 ，包含 了微 观结构中原子和基团的贡献 ；在改变分子的结构 以调整宏观性质 时，往往影 响微观结构的空 间位置。药物分子设计 的技巧是整合这两个因素成最佳配置 ，在早期研究阶段 ，应兼顾宏观性质与微观结构，使药效强度和选择性、药代动 力学和药物的物理化学性质达到最佳 的匹配 ，为此 ，要求表征药代的空间与药效学的选择性空间有结构交盖 。 关键词 ：药物分子设计 ；宏观性质 ；微观结构 ；药代动力学 ；药效学 中图分类号 ：R916 文献标识码 ：A 文章编号 ：0513—4870(2008)03—0227—07 Strategyofmoleculardesignofdrugs： theunification ofmacro—propertiesandmicro—structuresofamolecule GUO Zong—ru (InstituteofMateriaMeda，ChineseAcademyofMedicalSciences，Be~iing100050，China) Abstract：Theinteractionofadrugwiththeorganism involvesboth thedispositionofadurgbythe organism and the action ofa durg on the organism．The disposition ofvariousexogenoussubstances， includingdurgs，complieswith generalurles．Theunderlyingphysicaland chemicalchangestodifferent durgsinview oftimeand space，i．e．pharmac0kinetics，sharecommon characteristics，thatisthetout ensembleofamoleculeanditsmacroscopicpropertiesconveydirecteffectonthepharmaeokinetiebehavior asthetende