环氧化酶2及其选择性抑制剂与肿瘤演变的研究进展.pdfVIP

中华普通外科学文献 (电子版)2012年4月第6卷第2期ChinArchGenSurg(Elec~onicEdition)，April2012，Vol6No．2 · 55 · · 讲 座 与 综 述 · 环氧化酶2及其选择性抑制剂与肿瘤演变 的研究进展 徐丽 综述 鲍红光 审校 早在 1988年一项流行病学研究报告发现 ． 二、COX．2在肿瘤形成过程中的作用机制 长 期使用非 甾体类抗 炎药 (nonsteroidalanti． (一)前致癌物的活化 inflammatorydrugs，NSAIDs)可 以抑制结肠癌 的 COX．2具有环氧化和过氧化酶活性，它通过 发生、发展…；新近的研究证据表 明环氧化酶 2 过氧化反应 ，激活环境及食物中的多种前致癌物 ， (COX．2)参与了肿瘤发生、发展中的许多生物学进 从而直接激活癌基因或引起抑癌基因突变而导致 程 。不同于以往的以核苷酸代谢为抗癌核心的理 肿瘤的发生[。苯并 OL芘——存在于烟草中的一种 念，COX一2成为了肿瘤防治的新靶点。大量的流行 多环芳烃类化合物，被 COX水解后转变成二羟基 病学和临床研究结果证实，COX．2及其催化产生 化合物 (二羟 二醇 )，经细胞色素 P4501A1 的前列腺素产物与肿瘤的演变密切相关 ，选择性 (CYP1A1)再一次环氧化形成致癌物二醇环氧化 COX一2抑制剂可能阻碍着恶性肿瘤的发展 [。 物，具有显著的致癌和诱变作用Eg] 一 、 环氧化酶(COX)和 COX．2 (二)刺激肿瘤细胞的增殖与分化 ，促进肿瘤 COX是合成前列腺素 (PGs)过程 中重要的限 的发生 速酶，它可以催化花生四烯酸 (AA)转化为各种内 COX2可以刺激肿瘤细胞的增殖，主要是由 源性的前列腺素(PGs)，参与了机体的各种病理生 其催化产物 PGE2作用的结果。PGE2与内源性致 理过程，如肾血流量的调节 、血小板聚集 、排卵 、免 热源(EP)受体通过 G一蛋 白偶联受体 (GPCR)横向 疫反应、发热、疼痛、炎症反等[。目前的研究已发 激活同位于细胞膜上的EGFRE加 ，EGFR激活胞 现了 3种 COX亚型 ，包括 了组织 固有 管家酶 质中MAPK／~m胞外信号调节蛋白激酶 2(ERK2) COX．1、诱导酶 COX．2和新近发现的被认为是 信号通路_l2]，参与肿瘤的发生和发展过程。PGE2 COX一1的剪接体COX．3[42 能够抑制人淋巴细胞的免疫作用 ．从而抑制了这 COX一2属于诱导酶，正常情况下，只在中枢神 些淋巴细胞对肿瘤细胞的杀伤作用 ]与正常组 经系统 、肾和精囊组织中表达。可被多种诱导因子 织相比，几乎所有的肿瘤组织中的PGE2水平都升 刺激而在炎症部位大量合成 。表 皮生长 因子 高，并且PGE2的水平随着肿瘤细胞的生长而逐渐 (EGF)、血小板衍生生长因子 (PDGF)、炎症细胞 升高[”]。Han等l14]以肝细胞癌 (HCC)为模型，研究 因子 (白细胞介素 2、肿瘤坏死因子等)、内毒素 、 发现用PGE2或者 EP1受体激动剂 (ONO．DI一004) 一 氧化氮 、紫外线 B等可以诱导COX．2的表达。 处理肝细胞 ，使其大量表达 COX．2，可以明显提高 COX一2启动子低 甲基化l5_、转录因子 NF．KB表达 肝细胞 EGFR磷酸化和肿瘤细胞的增殖 ，而EP1 上调 [、RAS和促分裂原活化蛋 白激酶 (MAPK)信 受体阻滞剂或EGFR拈抗剂可以阻断这种效应。 号