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《求医问药》下半月刊SeekMedicalAndAskTheMedicine 2012年第 l0卷 第6期 13 简述一种盐酸丙帕他莫的优化工艺 李保琴 张祖扬 (蚌埠丰原涂山制药有限公司 安徽 蚌埠 233050) 【中图分类号 】R914 【文献标识码 】A 【文章编号 】I672—2523(2012)06—0013-0l 盐酸丙帕他莫是近年来由布迈施贵宝 (UsPA)公司所开发的一种对 本发明的关键点在于：(1)酰化反应溶剂为：四氢呋喃；DMF；丙酮；乙 乙酰氨基酚的衍生物药物，可以供给肌肉或者静脉给药，在血液中，通过血 醇。优选丙酮{(2)酰化反应温度为-IO~Z至室温优选10E-20C。时间I-10 浆酶的作用迅速水解为对乙酰氨基酚，从而克服了由对乙酰氨基酚的不稳 小时优选1—2小时；0)投料重量比：对乙酰氨基酚：氯乙酰氯=l：0．8--I．05， 定性带来的给药困难，及其他给药方式带来的毒副作用，可以取代赖氨酸 (4)氨化反应催化剂选择：KI；(5)氨化反应温度为一l0℃一5O℃，优选IOC- 乙酰水杨酸(赖氨匹林)。盐酸丙帕他莫作为可供注射的对乙酰氨基酚制 20(3。时间1一l0小时优选20_I4吩钟；(6)丙帕他莫成盐采用加入盐酸乙醇 剂，解决了对乙酰氨基酚的不溶性难题。 进行成盐，PH控$~3-6，优选4-5；(7)精制采用Yr：J~乙醇作为溶剂，加入活 1 合成方法概述 性炭脱色。 有关该药物的合成方法及文献报道有：吉爱国、赵彦伟等人研究的丙 与现有技术相比，本发明通过一锅烩的方法，酰化与氢化使用同一溶 帕他莫合成，该方法PJ~DMF为反应溶剂，使得对乙酰氨基酚与氯乙酰氯发 剂，降低了酰化反应的处理麻烦及物料流失，提高了产品收率；温度控制上 生酰化反应，由于DMF对产物具有一定的溶解度，造成了较多产物流失的 我们选用了较易控制的室温反应，降低了由于温度过高而带来的副产物多 同时，由于DMF的附酸能力较弱，从而造成了产品的收率较低。氨化是采用 的缺点。同时也使得操作更加简单，降低了能源消耗及产品成本；成盐反应 丙酮作为有机溶剂，虽然使反应趋于平和，但反应后处理较为困难使得成 我们采用直接加人盐酸乙醇通过控制酸值来确定成盐效果，操作简便易 本大大增加。同时，由于该方法采用的是直接采用通人氯化氢气体进行成 控。产品质量完全符合国家标准。 盐，造成对反应设备及其管道要求苛刻，很难适合大规模生产。随后虞鑫 4 新制备工艺的具体实施方式 红；陈锺瑛等人发表了对盐酸丙帕他莫的合成改进方法：其中，酰化反应的 以下实施例用于说明本发明，但不用来限制本发明的范围。 溶剂改为吡啶，作为缚酸剂，但该方法操作过程中，由于吡啶的气味较重， 4．1 方式一 操作者需佩戴防毒面具，同时该反应过程的产物成型困难且很难过滤。氨 · (1)向200L反应釜中加入丙酮120kg、对乙酰氨基酚l2l(g，搅拌溶解后 化过程采用了有机酯作为反应缓和剂，同样造成反应成本较高及环境污 加入无水碳酸钾24kg，搅匀冷却。控制温度10-20C滴加氯乙酰氯10．5kg， 染。最近，唐渝、谢思娟等人发表了丙帕他莫合成的改进方法，他们总结了 控制此温度反应1．54,时。反应结束，加入碘化钾0．6l(g并控制温度10-20 前面几人的缺点，采用了先进的一锅法和碳酸钾作为缚酸剂，但 由于羧基 ℃滴加二乙胺12．6kg。二乙胺滴加完毕，控制此温度反应3O分钟过滤，滤饼 酮的参与反应及少量的KL催化剂的存在 ，使得产物难以分离与完全纯化， 以丙酮洗涤。收集滤液真空浓缩得黏稠的丙帕他莫粗品。(2)向黏稠液中加 后处理较为困难。以上报道都存在很多不足，很难大量生产或者纯度难