抗肿瘤药物组蛋白去乙酰化酶抑制剂第研究进展(上).pdfVIP

中国药师 2010年第13卷第6期 chiaPharnfdcist2010．Vo1．13No．6 · 继 续 教 育 · 抗肿瘤药物组蛋 白去 乙酰化酶抑制剂 的研究进展 (上 ) 2010年 《中国药师》杂志 谢华峰 陆涛 (中国药科大学有机化学教研室 南京210009) 国家级继续药学教育第9单元 关键词 组蛋 白去乙酰化酶；抑制剂；肿瘤治疗；临床研究 中图分类号：R979．12 文献标识码 ：A 文章编号：1008-049X(2010)06-0805-03 组蛋 白是真核生物核染色体的重要构成成分。 端从核小体核心伸出，其特定部位 8氨基酸的乙酰 由组蛋白修饰所引起的染色体局部构象的改变，在 化可中和其正 电荷 ，减弱核小体 中碱性氨基酸与 真核生物基因表达调控中发挥着重要的作用。组蛋 DNA的静电吸引力，降低相邻核小体之间的聚集， 白的翻译后修饰构成了组蛋白密码。组蛋 白密码作 增加转录因子的进入 ，从而促进基因的转录，这种染 为一种 DNA序列之外的基因信息的储存和补充机 色质结构的动态变化过程即称之为重塑。因此，组 制，大大扩充了基因编码的信息。其中，组蛋 白的乙 蛋白的乙酰化和去乙酰化与基因的表达调控密切相 酰化修饰是 目前研究最为深刻的组蛋白密码。组蛋 关，而负责组蛋白乙酰化和去乙酰化的是两种功能 白的乙酰化状态 由两类酶来决定，即组蛋 白乙酰化 相互拮抗的蛋 白酶——HAT和HDAC，两者之间的 转移酶 (histoneacetyhransferases，HAT)和组蛋 白去 动态平衡控制着染色质的结构和基因的表达。总 乙酰化酶 (histonedeacetylases，HDAC)。 之，HAT对组蛋 白的乙酰化可中和组蛋 白电荷，使 在正常生理状态下，这两类酶对组蛋 白乙酰化 DNA结构更加松散、开放。 作用的调控处于平衡状态。而细胞在发生转化的状 因此，转录因子、调节因子复合物和 RNA合成 态下，HDAC的活性明显增强，使得原有的基因表达 酶可更加接近DNA，使基因更加容易表达其活性。 平衡状态被打破 ，导致一些影响细胞增殖和调控细 而HDAC的作用相反，它可通过对组蛋 白去乙酰 胞周期的分子表达失衡，进而导致细胞恶变。研究 化，使 DNA结构更加紧密，从而抑制某些基因的转 表明，组蛋 白去乙酰化酶抑制剂在体外和体内实验 录表达。 中均能引起乙酰化核小体组蛋 白的堆积，提高 p21 2 组蛋白去乙酰化酶的分类及组织分布 基因的表达水平 ，抑制肿瘤细胞的增殖，诱导细胞分 到 目前为止，在哺乳类动物细胞 中，共发现 l8 化或凋亡 。组蛋白去乙酰化酶 目前已成为抗肿瘤作 种HDAC，根据与酵母菌HDAC序列的相似性，可以 用的重要靶点…。 将这些 HDAC分为四类。第 1类 HDAC与酵母菌 1 染色体的重塑与基因调控 Rpd3蛋 白相似，包括 HDAC1、HDAC2、HDAC3和 早在 20世纪80年代，人类就认识到核心组蛋 HDAC8，分子质量约为42～45kDa。第 Ⅱ类 HDAC 白的乙酰化和去乙酰化与基因调控相关。人们发 与酵母菌 Hdal蛋 白相似，包括 HDAC4．、HDAC5、 现，在染色质基因转录活跃区，其核心组蛋白的乙酰 HDAC6、HDAC7、HDAC9和HDAC10。分子质量约 化活性增高；相反，在基因转录非活跃区，其乙酰化 为 120～130kDa。第 Ⅲ类HDAC与酵母