肝癌切除术对残癌与机体免疫状态的影响.docVIP

肝癌切除术对残癌及机体免疫状态的影响 作者：黄修燕,综述,王鲁,汤钊猷 作者单位：复旦大学中山医院肝癌研究所，中山医院肝外科，上海 200032 【摘要】 　　肝癌切除术直接去除原发病灶，是治疗原发性肝癌的主要方法之一，但残癌存在难以完全避免，术后免疫力一过性下降阻碍机体杀灭残癌细胞，肝再生及大量炎症因子的产生利于残癌增殖、转移。手术对残癌侵袭性影响及姑息性肝癌切除术后患者免疫力动态变化未见报道，尚缺乏特异、敏感的可预测早期侵袭、转移的指标。本文就肝切除对残癌及机体免疫状态的影响作一综述。 【关键词】 肝肿瘤；外科手术；免疫状态；综述文献 　　原发性肝癌主要为肝细胞癌（以下简称肝癌），其病死率居全球恶性肿瘤第三位[1]。外科手术是主要治疗方法之一，但即使根治性切除，5年生存率仅50%，5年转移复发率达38%～65%[2]。肿瘤生物学特性及机体免疫状态对术后转移复发起重要作用，现将肝切除影响残癌及机体免疫状态的研究综述如下。 1 肝切除促进残癌增殖、转移 研究表明外科手术促进肿瘤转移能力[3]，切除主瘤的同时去除了子灶生长抑制因子，残癌生长加快，且手术创伤越大残癌生长越快，转移灶越多，在小鼠背部相距2 cm接种2个肿瘤，试验组切除1个移植瘤，对照组仅做假手术，结果发现试验组与对照组中残癌质量分别为（1064±202） mg 和（412±169） mg，肺脏表面转移灶分别为（12±3）个和（6.6±1.9）个[4]。残癌生长依赖血管生成，50％肝切除组与对照组相比，BALB/c小鼠移植瘤血管生成速度、肿瘤微血管数目和肿瘤生长速度前者分别是后者的3倍、6.5倍和18倍，还发现血管生成和肿瘤生长加快与巨噬细胞炎症蛋白2（macrophage inflammatory peptide2，MIP2）的表达增强有关，阻断MIP2受体明显降低血管生成并抑制移植瘤生长[5]。 肝切除促进残癌转移能力与细胞外基质降解有关，基质金属蛋白酶（matrix metalloproteinases，MMPs）起重要作用，肝癌表达MMP2与侵袭转移密切相关[6]。MMP2可促进MMP1表达，MMP1激活MMP2酶原上调MMP2 表达，形成正反馈。肝切除促进肝癌MMP2表达，裸鼠部分肝切除组与非切除组比，肝癌组织MMP2表达由（8.22±3.02）pu上调为（14.25±4.24）pu，金属蛋白酶组织抑制因子-2表达由（10.13±2.39）pu下调为（7.23±3.12）pu，微血管密度由（24.00±3.08）个增为（49.56±9.08）个，肿瘤体积和质量均明显增加[7]。此外，肝切除促进癌细胞入血，癌细胞在72 h左右黏附于血管壁，约0.01%增殖至血管形成[8]。 文献报道外科手术影响肿瘤基因表达，最近发现前列腺癌摘除术后1.5%（88/5753）肿瘤基因发生上调，包括急性期反应蛋白及调节细胞增殖相关的基因等，上调的转录相关基因中约5%上调超过1.5倍，但没有任何一个基因下调超过50%的[9]。肝切除是否影响肝癌基因表达未见报道，如何判断肝癌转移潜能变化，过去并无公认的客观指标。Ye等[10]用基因芯片比较有和无转移的肝癌标本，筛选出有显著性差异的153个基因，通过基因芯片分析软件，在国际上首次建立肝癌转移的分子预测模型，准确率达90%以上。Ho等[11]研究肝癌基因改变与预后关系，发现联用血管侵犯相关的14个基因可预测肝癌切除术后复发转移倾向。Hockel认为探索肿瘤细胞基因表达谱变化可开拓一片令人兴奋的领域，但迄今，利用肿瘤基因表达谱判断预后仍有争议[12]。基因表达和转录改变即刻迅速并与标本获取方法相关，对应蛋白是否表达有待确定[9]；Chen及IwaoKoizumi等[13-14]用基因表达谱预测胃癌患者生存期及预测乳腺癌患者对泰素的治疗反应时发现，基因表达改变后无对应蛋白改变。 2 肝再生与残癌侵袭性关系 肝细胞生长因子（hepatocyte growth factor，HGF）是已知最强的促肝细胞生长的有丝分裂原，其特异性受体由仅存于上皮细胞细胞膜上的原癌基因cMet编码，抑制肿瘤细胞凋亡，促其增殖、运动及血管生成。正常肝细胞通过降低HGF受体表达控制对HGF的反应能力，肝切除术后HGF过度表达导致残癌细胞上受体持续过度表达，直接导致癌细胞增殖失控，术后3 d HGF水平是术前1.5～3倍，术后7 d达高峰，术后28 d 恢复至术前水平。肝切除术后，肝恶性肿瘤组腹腔渗液中HGF由术前1 019.78 pg/ml升高到术后2 683.44 pg/ml，良性组由362.33 pg/ml升