第十二章大学药剂学文本课件.docVIP

第十二章 药物制剂的稳定性 第一节 概述 药物制剂的基本要求是安全、有效、稳定。药物制剂的稳定是指药物的体外的稳定性。 药效降低 药物分解变质 产生毒副反应 造成经济损失 新药申请必须呈报有关稳定性资料。 药物制剂的稳定性主要包括化学稳定性、物理稳定性、生物学稳定性、药效学稳定性和毒理学稳定性五个方面。 化学稳定性是指药物由于水解、氧化等化学降解反应，使药物含量(或效价）、色泽产生变化。 物理稳定性方面，如混悬剂中药物颗粒结块、结晶生长，乳剂的分层、破裂，胶体制剂的老化，片剂崩解度、溶出速度的改变等，主要是制剂的物理性能发生变化。 生物学稳定性一般指药物制剂由于受微生物的污染，而使产品变质、腐败。 第二节 药物稳定性的化学动力学基础 研究药物降解的速率，首先遇到的问题是浓度对反应速率的影响。 反应级数是用来阐明反应物浓度与反应速率之间的关系。反应级数有零级、一级、伪一级及二级反应，此外还有分数级反应。 在药物制剂的各类降解反应中，药物及其制剂也可按零级、一级、伪一级反应处理。 第三节 制剂中药物的化学降解途径 一、水解 水解是药物降解的主要途径，属于这类降解的药物主要有酯类（包括内酯）、酰胺类（包括内酰胺类）。 1. 酯类药物的水解 含有酯键药物的水溶液，在H+或OH-或广义酸碱的催化下，水解反应加速。特别在碱性溶液中，由于酯分子中氧的负电性比碳大，故酰基被极化，亲核性试剂OH-易于进攻酰基上的碳原子，而使酰-氧键断裂，生成醇和酸，酸与OH-反应，使反应进行完全。 盐酸普鲁卡因的水解可作为这类药物的代表，水解生成对氨基苯甲酸与二乙胺基乙醇。还有盐酸可卡因、普鲁本辛、硫酸阿托品、氢溴酸后马托品等。 酯类水解，往往使溶液的pH下降，有些酯类药物灭菌后pH下降，即提示有水解可能。 内酯与酯一样，在碱性条件下易水解开环。硝酸毛果芸香碱、华法林钠均有内酯结构，可以产生水解。 2. 酰胺药物的水解 酰胺类药物水解以后生成酸与胺。属这类的药物有氯霉素、青霉素类、头孢菌素类、巴比妥类等药物。此外如利多卡因、对乙酰氨基酚（扑热息痛）等也属此类药物。 pH2~7，pH对水解速度影响不大； pH =6 ，最稳定； pH2 或 pH8，水解加速 。 二、氧化 ·氧化也是药物变质最常见的反应。药物氧化分解常是自动氧化。即在大气中氧的影响下进行缓慢的氧化过程。 ·药物的氧化作用与化学结构有关，许多酚类、烯醇类、芳胺类、吡唑酮类、噻嗪类药物较易氧化。药物氧化后，不仅效价损失，而且可能产生颜色或沉淀。 ·氧化过程一般都比较复杂，有时一个药物，氧化、光化分解、水解等过程同时存在。 1.酚类药物 这类药物分子中具有酚羟基，如肾上腺素、左旋多巴、吗啡、去水吗啡、水杨酸钠等。 2.烯醇类 维生素C是这类药物的代表，分子中含有烯醇基，极易氧化，氧化过程较为复杂。 三、其他反应 1.异构化 ·异构化一般分光学异构 和几何异构二种。·通常药物异构化后，生理活性降低甚至没有活性。 （1）光学异构化 ·光学异构化可分为外消旋化作用和差向异构。 ·左旋肾上腺素具有生理活性，本品水溶液在pH 4左右产生外消旋化作用，外消旋以后，只有50%的活性。因此，应选择适宜的pH。左旋莨菪碱也可能外消旋化。外消旋化反应经动力学研究系一级反应。 差向异构化 ·差向异构化指具有多个不对称碳原子上的基团发生异构化的现象。四环素在酸性条件下，在4位上碳原子出现差向异构形成4差向四环素，治疗活性比四环素低。 （2）几何异构化 有些有机药物，反式异构体与顺式几何异构体的生理活性有差别。维生素A的活性形式是全反式。 2.聚合 ·聚合是两个或多个分子结合在一起形成的复杂分子。 ·已经证明氨苄青霉素浓的水溶液在贮存过程中能发生聚合反应，一个分子的内酰胺环裂开与另一个分子反应形成二聚物。 ·噻替派在水溶液中易聚合失效，以聚乙醇400为溶剂制成注射液，可避免聚合，使本品在一定时间内稳定。 3.脱羧 ·对氨基水杨酸钠在光、热、水分存在的条件下很易脱羧，生成间氨基酚，后者还可进一步氧化变色。 ·普鲁卡因水解产物对氨基苯甲酸，也可慢慢脱羧生成苯胺，苯胺在光线影响下氧化生成有色物质，这就是盐酸普鲁卡因注射液变黄的原因。 第六节 药物与药品稳定性实验方法 ·稳定性试验的目的：是考察原料药或药物制剂在温度、湿度、光线的影响下随时间变化的规律，为药品的生产、包装、贮存、运输条件提供科学依据，同时通过试验建立药品的有效期 。 一、影响因素试验（原料药） ·影响因素试验（强化试验）是在比加速试验更激烈的条件下进行。原料药要求进行此项试验，其目的是探讨药物的固有稳定性、了解影响其稳定性的因素及可能的降解途径与降解产物，为制剂生产工艺、包装、贮存条件与建立有关物质分析方法提供科学依据。供试品可以用一批原料药进