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第十六章 制剂新技术 第一节 固体分散技术 一、概述 1固体分散技术是将难溶性药物高度分散在另一固体载体中，形成固体分散体的新技术。 2难溶性药物通常是以分子、微晶或无定形状态分散在另一种水溶性、或难溶性、或肠溶性材料中呈固体分散体。 3固体分散体可看做是中间体，用以制备药物的 速释或缓释制剂，也可制备肠溶制剂。 4外观上呈固体块状，但并不是一种剂型。根据给药要求可进一步粉碎成微粒后，加入辅料制成颗粒剂、胶囊剂、片剂、丸剂、栓剂等剂型。 5若载体材料为水溶性的 ，可大大改善药物的溶出与吸收，从而提高其生物利用度，成为一种制备高效、速效制剂的新技术。 6若载体材料是难溶性的，可使药物具有缓释性。 7若载体材料是肠溶性的，可使药物具有肠溶特性。 二、载体材料 1载体材料应具备的条件：无毒、无致癌性、不与药物发生化学变化，不影响主药的化学稳定性、不影响药物的疗效与含量检测、能使药物得到最佳分散状态或缓释效果、廉价易得。 2常用载体材料可分为水溶性、难溶性和肠溶性三大类。 （一）水溶性载体材料 1常用高分子聚合物、表面活性剂、有机酸以及糖类等。 1．聚乙二醇类 2．聚维酮类 3．表面活性剂4．有机酸类5．糖类与醇类6. 纤维素衍生物 1．聚乙二醇类 a具有良好的水溶性（1∶2～1∶3），亦能溶于多种有机溶剂，可使某些药物以分子状态分散，可阻止药物聚集。 b最常用的PEG4000和PEG6000。它们的熔点低（55～65℃），毒性较小。化学性质稳定（但180℃以上分解），能与多种药物配伍。 c药物为油类时，宜用分子量更高的PEG类作载体，如PEG12000或PEG6000与PEG20000的混合物作载体。 2．聚维酮类 a.聚维酮（PVP）为无定形高分子聚合物，熔点较高，对热稳定（150℃变色）易溶于水和多种有机溶剂。由于熔点高不宜采用熔融法，而宜采用溶剂法制备固体分散物。 b.PVP对许多药物有较强的抑晶作用，用PVP制成固体分散体，其体外溶出度有明显提高，在体内起效快，生物利用度也有显著改善。 3．表面活性剂类 作为载体材料的表面活性剂大多含聚氧乙烯基，其特点是溶于水或有机溶剂，载药量大，在蒸发过程中可阻滞药物产生结晶，是较理想的速效载体材料。 4．有机酸类 常用有枸橼酸、琥珀酸、酒石酸、胆酸、去氧胆酸等。此类载体材料的分子量较小，易溶于水而不溶于有机溶剂。 5．糖类与醇类 a.糖类常用有壳聚糖、右旋糖酐、半乳糖和蔗糖等，醇类有甘露醇、山梨醇、木糖醇等。 b.它们的特点是水溶性强，毒性小，因分子中有多个羟基，可同药物以氢键结合生成固体分散体，适用于剂量小、熔点高的药物，尤以甘露醇为最佳。 6．纤维素衍生物 a.如羟丙基纤维素（HPC）、羟丙基甲基纤维素（HPMC）等，它们与药物制成的固体分散体难以研磨，需加入适量乳糖、微晶纤维素等加以改善。 （二）难溶性载体材料 1．乙基纤维素2．聚丙烯酸树脂类3．其他类 1．乙基纤维素类 无毒，无药理活性是理想的不溶性载体材料。能溶于乙醇、苯、丙酮、CCl4等多种有机溶剂。含有羟基能与药物形成氢键有较大的粘性，作为载体材料其载药量大、稳定性好、不易老化。 2．聚丙烯酸树脂类 此类产品在胃液中可溶胀，在肠液中不溶，广泛用于制备缓释固体分散体的材料。此类固体分散体中加入PEG或PVP等可调节释药速率。 （三）肠溶性载体材料 1．纤维素类 常用的有醋酸纤维素酞酸酯（CAP）、羟丙基甲基纤维素酞酸酯（HPMCP）。 2．聚丙烯酸树脂类 三、固体分散体的类型 （一）简单低共熔混合物 （二）固态溶液（三）共沉淀物（也称共蒸发物） （一）简单低共溶混合物 药物与载体材料两者共熔后，骤冷固化时，如两者的比例符合低共熔物的比例，可以完全融合而形成固体分散体，此时药物仅以微晶形式分散在载体材料中成物理混合物。 （二）固态溶液 a药物在固态载体中以分子状态分散时，称为固态溶液。 b固体溶液中药物以分子状态存在，分散程度高，表面积大，在增溶方面具有较低共熔混合物更好的效果。 例如：氯霉素－尿素固态溶液的溶出速率为纯氯霉素的3.9倍，灰黄霉素－酒石酸固态溶液的溶出速率为纯灰黄霉素的6.9倍。磺胺噻唑与尿素形成低共熔混合物后的溶出速率为纯磺胺噻唑的12倍，而形成固态溶液后，溶出速率增大700倍。 （三）共沉淀物 是由药物与载体材料二者以恰当比例混合，形成共沉淀无定形物，有时称玻璃态固熔体，共沉淀物种药物以无定形状态分散。 四、固体分散体的制备方法 （一）熔融法（二）溶剂法（三）溶剂熔融法（四）溶剂-喷雾（冷冻）干燥法（五）研磨法（六）双螺旋挤压法 （一）熔融法 将药物与载体材料混合，加热至熔融，在剧烈搅拌下迅速冷却成固体，或将熔融物倾到在不锈钢板上成薄层，用冷空气或冰水使