SUMO化信号途径对JNK信号通路活性的调控.pdfVIP

SUMO 化信号途径对JNK 信号通路活性的调控 黄海，朱南南，焦仁杰* 中国科学院生物物理研究所 100101，北京市大屯路15 号 摘要 c-Jun 氨基末端激酶（The c-Jun N-terminal kinase, JNK ）家族是促分裂原活化 蛋白激酶（MAPK ）超家族成员之一。JNK 信号通路对细胞生长、分化和凋亡等 生物学活动都有重要作用。而 SUMO 化是一种重要的生物学修饰，可以调节多 种细胞生理活动。最近，黄海等人在《Development》发表文章第一次将SUMO 化途径与JNK 信号通路通过Hipk 激酶联系起来，为进一步研究 SUMO 化的功 能以及对JNK 通路的调节建立了一个新的模型[1]。 关键词 JNK 通路 SUMO 化 Hipk * 通讯作者 1 c-Jun 氨基末端激酶（c-Jun N-terminal kinase, JNK ）家族是促分裂原活化蛋 白激酶（mitogen-activated protein kinases, MAPK ）超家族的成员之一，在1990 年被发现，它是分子量为54kD 的丝氨酸/苏氨酸蛋白激酶 [2] 。JNK 信号通路参 与多种生理过程的调节如细胞增殖、组织分化、细胞迁移以及细胞凋亡等 [1,3,4,5,6,7,8,9] 。研究发现JNK 通路功能失调与心脏肥大、糖尿病、神经退行性 疾病、慢性炎症性疾病、代谢综合症及多种人类肿瘤的发生、发展密切相关 [10,11,12,13,14,15,16,17,18,19,20,21] 。因此，JNK 信号通路是调节疾病状态细胞 恢复正常的一个潜在靶点。 1 JNK 信号途径成员 JNK 信号通路在进化上高度保守，哺乳动物中JNK 信号通路主要成员均在 黑腹果蝇中被发现 （如图1 所示）。JNK 信号通路可以被细胞外多种信号激活， 如各种细胞因子 （肿瘤坏死因子(tumor necrosis factor, TNF) 、表皮生长因子 (epidermal growth factor, EGF) 、白介素1(interleukin 1, IL-1)）及各种应激（如电 离辐射、氧化压力、热休克等） [7,22,23] 。细胞表面的受体接受配体信号刺激， 并将信号传递至细胞内，启动一系列级 放大的酶促反应，即JNKKK 到JNKK 再到JNK [23,24,25,26] 。JNK 信号活性的调节不仅受到其主要成员的直接调节（如 JNKKKK-JNK ，见图1），还有一些激酶可以对JNK 活性进行调节，如MEKK、 MLKS (mixed lineage kinases)和本文将要提到的Hipk (homeodomain-interacting protein kinases)等。 2 SUMO 过程及功能 2 SUMO (small ubiquitin-related modifier) 是近年来被发现的数种与泛素 (ubiqutin)相类似的一种多肽分子。与泛素化的过程类似，SUMO 分子与靶蛋白 上特定的赖氨酸残基形成共价键，从而修饰靶蛋白，这个过程称为 SUMO 化 （sumoylation ）。这一可逆的共价修饰反应由一系列的酶催化完成：首先，E1 酶 （SAE (SUMO-activating enzyme) 1/SAE2 ）激活SUMO 分子；然后，E2 连接酶 Ubc9 (ubiquitin-conjugating enzyme 9)与活化的SUMO 分子结合；最终，在E3 酶 的协助下，SUMO 分子底物蛋白结合 [27] 。SUMO 化修饰是一个可逆的过程， 共价结合的SUMO 分子可以被SUMO 蛋白酶(SUMO protease)去除 （图2 ）。 SUMO 化参与多种细胞