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汇报人： 龚 惠 邹 云 增 RyR-2受体与心功能损害和心律失常 复旦大学附属中山医院 上海市心血管病研究所 2011-3-6 心脏性猝死约占心衰总死亡率的30%～７０%，主要与心衰时快速室性心律失常有关 心衰与心律失常 心衰时，心内交感神经系统，尤其是肾上腺素能受体通路有不同程度的损害; 受体功能异常是致心律失常以及心功能损害的重要中介因素; 受体通过调节各种离子通道(Na、Ca、K、Cl通道)改变细胞内外离子浓度，影响细胞电活动，受体功能异常易致传导性改变或产生后除极而诱发各种心律失常。 心衰时钙稳态的改变是引起心律失常的重要原因 LTCC:L型钙通道 SR:肌浆网 NCX:钠钙交换体 兰尼定受体: Ryanodine receptor (RyR-2) RyR-2是心肌细胞CICR引起兴奋-收缩耦联所必需的主要钙离子释放通路 RyR-2模式图 未兴奋时，FKBP12.6与RYR-2结合 细胞膜去极化，DHPR激活LCC开放，Ca 离子浓度升高 磷酸化RYR-2，RYR-2与FKBP12.6解离 肌浆网释放钙离子，胞内钙离子升高 细胞收缩 RyR-2模式图 心衰时RyR-2和FKBP12.6的变化 心衰 FKBP12.6下调 RYR-2表达下调，磷酸化增高 CaMKII PKA ? CaMKII 钙调蛋白激酶II，PKA 蛋白激酶A 通道开放几率Po增加 出现长时间的亚电导状态 增加了对C a2+ 激活通道开放的敏感性 胞浆内低Ca2 + 时也可造成RyR2异常激活, 自律细胞发生早后去极( EAD)及迟后去极(DAD) 心衰时CaMKII和PKA对RyR-2的影响 Heart damage PKA CaMKII RyR-2 Ca2+ leak Arrhythmia Impaired SR-Ca2+ release in cardiomyocytes of RyR-2+/- mice Zou et al. Hypertension 2011, in revising Tracings of echocardiography in WT and RyR2+/- mice at 4 weeks after TAC Zou et al. Hypertension 2011, in revising Tracings of LV pressure in WT and RyR2+/- mice at 4 weeks after TAC Zou et al. Hypertension 2011, in revising Cardiac morphology and histology in WT and RyR2+/- mice at 4 weeks after TAC Zou et al. Hypertension 2011, in revising Gene expression of Ca2+ handing molecules in the heart Zou et al. Hypertension 2011, in revising RYR-2下调或过度磷酸化 心肌钙活动异常 心律失常 心力衰竭 RyR-2的结构和功能的调节能够影响心律失常的发生机制，改善心衰病人RYR-2功能可以开辟一条完全崭新的治疗途径 展望 Thank you!