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病理学教研室 研究生开题报告 缺氧对鼻咽癌细胞侵袭转移和信号转导的影响 研究生：杨海峰 导 师：唐慰萍 教 授 黄 剑 副教授 立题依据 第一部分 微环境对肿瘤转移的影响 肿瘤微环境 指肿瘤细胞赖以生存的局部细胞外环境 肿瘤细胞与细胞外基质的亲和和粘附； 肿瘤微血管构型及血液供应，血管生成； 局部旁分泌生长因子； 肿瘤局部的其他理化因素 缺氧，葡萄糖浓度，乳酸浓度等。 微环境在肿瘤转移中的作用 微环境对肿瘤的选择作用是具有不同侵袭转移潜能的肿瘤细胞亚群产生的原因--肿瘤异质性 肿瘤转移的撝肿?土壤斞?肿瘤细胞只能在微环境适宜的器官中实现转移 肿瘤原位移植具有更强的侵袭和转移能力 微环境在肿瘤转移中的作用 原发瘤 晻? 微环境 异质性 转移瘤 微环境 Important 肿瘤与缺氧的关系 缺氧是肿瘤组织中普遍存在的现象 肿瘤缺氧随肿瘤演进不断加重 以宫颈癌为例： 缺氧诱导肿瘤转移的实验依据 *注:　缺氧处理48hs后EME增加了50多倍,但存活力显著下降 以上结果提示 缺氧能够促进多种类型肿瘤的转移能力增加 存在着缺氧处理条件的差异 氧含量(Extreme Hypoxia) 时间(延长) 复氧处理时间的差异 不同特性的肿瘤对缺氧诱导转移的敏感性存在差异 缺氧对转移的影响机制 基因扩增、突变和细胞周期分布的改变 诱导尿激酶受体表达及侵袭性增加 诱导肿瘤血管生成 有选择性地诱导细胞凋亡能力降低 缺氧诱导u-PAR表达及侵袭力增加 机制： 与含血红素的氧敏感蛋白有，同缺氧诱导EPO,VEGF表达机制 u-PAR基因中含有潜在的HIF-1作用位点 诱导基因扩增、突变 经多次重复缺氧处理后，突变率进一步增加 缺氧 核酸内切酶活性升高 缺氧诱导细胞周期改变 材料:KHT细胞　(Young,1988) 注: 有DNA过度复制的肿瘤细胞,其EME增加 缺氧诱导VEGF表达 VEGF是重要的血管生成刺激因子 缺氧诱导多种细胞VEGF表达增加 肿瘤：Glioma(C6),Melanoma(A06/D12),Hela 其他：Huvec,HepG2 VEGF基因含有氧敏感增强子序列 与转录因子（HIF-1，AP-1，NF-κB）活性增加有关 VEGF是促进血管生成的能力有限 选择性诱导细胞凋亡能力降低 缺氧耐受力 P53突变型P53野生型 重复选择，导致肿瘤恶性程度增加 转移能力不同的肿瘤细胞，对缺氧诱导凋亡的耐受力不同 Lewis肺癌：高 低 缺氧诱导凋亡能力降低的作用有累积性 多次重复缺氧处理，细胞凋亡率持续降低 恶性肿瘤 过度增殖 血管生成 基因不稳定，DNA过度复制，细胞周期改变转录因子（HIF-1，AP-1，NFκB）活性升高 凋亡 坏死 缺氧 u-PAR Integrins VEGFTSP P53 细胞侵袭 肿瘤转移 粘附运动 血管生成 凋亡↓ MMPsTIMP 其他粘附分子 放化疗敏感↓ Pr酶 GFs 缺氧相关的信号转导 缺氧信号转导机制 Ligand GPR Raf MEK Src Hypoxia ROS Raf-1 NF-κB,P53,HIF-1,AP1 ERK β α 3 2 1 Ras SH--SS 巯基 MAPK signal pathway Oxygen Sensors uPAR Integrins u-PAR/Integrins 信号转导系统基本情况 u-PAR系统组成及功能 u-PAR PAI-1/u-PA/u-PAR Pro-u-PA/u-PAR u-PA/u-PAR endocytosis PAI-1 pro-uPA VN/u-PAR Integrins Signal Transduction plasminogen plasmin ECM degradation MMPs 信号转导 基质降解 整合素的基本功能 介导细胞-基质粘附 形成焦点粘附复合体 ECM--整合素--细胞骨架 撉帕簲 整合素介导的信号传导 Fak,Mapk信号转导通路 磷脂激酶（PI3K，PIP-5K）及PLC 胞内钙离子浓度 Som B β Con S HPⅠ HPⅡ α RGD 3 2 Tal Pax Cav Src Crk Shc Fyn FAK SOS C3G Grb2 Ras Raf MEK ERK DNA TFs PA PAI-1 1 VN u-PAR Integrins gene expression proliferatio