PTP1B选择性抑制剂的分子动力学模拟和结合自由能计算.pdfVIP

第 26 卷第 1 期 中 国科 学 院 研 究 生 院 学 报 Vol . 26 No . 1 2009 年 1 月 Journal of the Graduate School of the Chinese Academy of Sciences J anuary 　2009 ( ) 文章编号 2009 PTP1B 选择性抑制剂的分子动力学模拟 及结合自由能计算 方 　磊 　计明娟 ( 中国科学院研究生院 , 北京 100049) (2008 年 5 月 7 日收稿 ; 2008 年 5 月 19 日收修改稿) Fang L , Ji MJ. Molecular dynamics simulation and binding free energy calculations of a selective inhibitor of PTP1B. J ournal of the Graduate School of the Chinese Academy of Sciences , 2009 ,26( 1) :58～64 摘 　要 　作为二型糖尿病的潜在治疗药物 ,蛋白质酪氨酸磷酸酯酶 1B ( PTP1B) 的抑制剂研究 一直备受关注. 而其中一种二齿类抑制剂由于其普遍较高的选择性和活性 ,又是抑制剂的研究 重点和热点. 采用分子动力学方法取样 ,MMGBSA 方法计算了 1 个二齿类 PTP1B 抑制剂与 PTP1B 及其 2 个同家族酶 TCPTP 和 SHP2 的结合自由能 ,得到了与实验活性值相符的结果. 同 时基于 MMGBSA 的能量分解计算表明 ,抑制剂与 PTP1B 第 2 位点附近的2 个残基 ARG24 和 ARG254 有很强的相互作用 ,与其他 2 个酶第 2 位点的相互作用则有所减弱 ,尤其是 SHP2 ,几 乎没有实质性相互作用. 这应该是抑制剂产生选择性的关键. 同时活性位点附近 的残基 PHE182 也与抑制剂分子有很强的相互作用 ,相比 TCPTP 也有很大优势. 希望这些信息在进一 步提升 PTP1B 抑制剂的选择性和活性方面提供帮助. 关键词 　蛋白质酪氨酸磷酸酯酶 1B ,分子动力学 ,结合自由能 ,能量分解 ,MMGBSA 中图分类号 　O643 1 　前言 ( ) ( ) 蛋白质酪氨酸磷酸酶 1B protein tyrosine phosphatase 1B ,PTP1B 是蛋白质酪氨酸磷酸酶 PTPs 的一 种 ,在胰岛素信号传导链中起负向调节作用 ,阻碍细胞中糖原的合成 ,使血液中血糖浓度升高 ,最终导致 糖尿病[ 1 ,2 ] . 因此 ,PTP1B 可能成为研制糖尿病药物的靶酶 , 以上理论已经得到了基因实验和动物实验的 支持[3 ,4 ] . 国内外对 PTP1B 抑制剂经过多年的研究 ,取得了一定成果 ,发现了很多种类型的抑制剂 ,如二氟甲 [5 ] [6 ] 基磷酸类 、二草酰胺苯甲酸类 等 ,但遗憾的是始终没有能找到一个理想的抑制剂上市. 这是因为 PTP1B 自身的特殊性造成的. PTP1B 所属的 PTPs 家族包含 100 多个酶 , 有很高的同源性 , 尤其是与 TCPTP ( TCell Protein Tyrosine Phosphatase) 催化 区域 的同源性高达 80 %[7 ] , 与 SHP2 的同源性也有 52 %[8 ] . 这就造成了PTP1B 抑制剂在抑制 PTP1B 的同时也抑制同家族其他酶的状况. 由于每种酶的生理