反应停新生抗肿瘤.pdfVIP

· 国外医学肿瘤学分册2001年2月第28卷第1期 ·33 反应停的新生——抗肿瘤 黄杨卿1，聂云天1综述王杰军2审校 (1．第二军医大学基础部，上海200433； 2．第二军医大学附属长征医院，上海200003) 摘要：抗肿瘤血管生成是现在肿瘤治疗研究的热点之一，研究发现曾因严重致畸作用而被禁用的反应停具有明显的抗血管 生成作用，因此被用于抗肿瘤的研究。动物实验和临床试验都得到了一些令人鼓舞的结果，发现反应停对多种肿瘤具有明显的 疗效，预示着反应停将有可能在抗肿瘤领域获得新生。 关键词：反应停；肿瘤；肿瘤血管生成 中图分类号：R73—36+1文献标识码：A 文章编号：1000—8225(2001)一01—0033—03 反应停(酞咪哌啶酮，thalidomide)1953年在西德首 fi— 先合成，1957年在西德、1958年在英国被作为一个非巴停能够抑制兔角膜中碱性成纤维细胞生长因子(baSic broblaSt 比妥类催眠药被推广应用，1961年因其致畸作用而被禁 groⅥ，th 用。近年来由于动物及体外和体内实验发现其具有抑制 血管的生成；同时反应停类似物的实验证明血管生成抑 血管生成等作用而具有抗肿瘤的潜能，因此逐渐受到人 制作用与其致畸作用有关，而非镇静和免疫抑制作用旧J。 们的重视。正在开展的I、Ⅱ期临床试验显示反应停将 有可能重新登上历史舞台，扮演一个重要角色。本文就 其在抗肿瘤作用方面作一综述。 1化学结构和化学性质 反应停是谷氨酸衍生物，化学名称是N．(2，6．二氧一 传导作用，从而发挥抑制VEGF的促血管生成作用，而 3．哌啶基)一邻苯二甲酰亚胺或2一(2，6一二氧，3一哌啶基)一 1H-异吲哚．1，3一(2H)一二酮。它是一种白色结晶性粉末， 无臭，无味，微溶于水、甲醇、乙醇或丙酮，易溶于二甲基 lin_1的表达，这可能是内皮细胞增殖的一个重要途径。 甲酰胺或吡啶，不溶于乙醚、氯仿或苯。熔点269℃～ 274℃。 2药代动力学 activited 由于其水溶性低，所以绝对生物利用率不得而知。 protein 在Hansen氏病和健康志愿者中，其达峰时间为2．9～5．7 小时，在晚期前列腺癌患者为2～7．1小时。没有发现明 内皮增殖的作用bJ。 显的肝脏代谢，而以原形经肾脏排泄也不是主要途径，主 3．2抑制整合素的表达 要的清除途径是非酶的水解作用(non—enzⅣmtichydr01． ySis)清除，清除半衰期为5～7小时(Hallsen氏病人且极 J。 能调节细胞与细胞外基质的相互作用：①能与整合素结 少服用超过400mg．d_1的剂量者)u2 3药理作用 反应停抗肿瘤的作用机制目前还不是很清楚，但相 胞外基质各成分中。整合素的配体包括纤连蛋白、胶原、 关实验提示可能跟以下机制有关。 3．1抗肿瘤血管的生成 这是目前普遍为人们所公认的，也是最令人欣喜的 细胞结构蛋白肌动蛋白相作用。因此其参与了细胞间的 发现，尽管其作用机制并不很清楚，但已经有部分实验得 粘附作用，把细胞外基质与细胞骨架连接起来；②整联蛋 白还是一种跨膜信号传递