百草枯中毒大鼠肺损伤的基础研究及乌司他丁治疗的最适剂量.pdfVIP

2012：11； 急诊医学国际高峰论坛 2012 U Peklng Summitfor Medicine，Beqlflg Emergency 全时以及肿瘤时可升高。TNF—a与TNF．13的生物学作用极为相似，这可能与分子结构的相似性和受体的同一 性有关。但有某些生物学作用方面也有不同之处。TNF在体内、体外均能杀死某些肿瘤细胞，或抑制增殖作 用。肿瘤细胞株对TNF．c【敏感性有很大的差异，TNF．d对极少数肿瘤细胞甚至有刺激作用。用放线菌素D、 丝裂霉素C、放线菌酮等处理肿瘤细胞可明显增强TNT．仅杀伤肿瘤细胞活性。体内肿瘤对TNF．a的反应也有 很大的差异，与其体外细胞株对TNF．cc的敏感性并不平行。此外，靶细胞内源性TNF的表达可能会使细胞 抵抗外源性TNF的细胞毒作用，因此，通过诱导或抑制内源性TNF的表达可改变细胞对外源性TNF的敏感 性。TNF杀伤肿瘤的机理还不十分清楚，研究表明可能与以下机理有关。①直接杀伤或抑制作用：TNF与相 应受体结合后向细胞内移，被靶细胞溶酶体摄取导致溶酶体稳定性降低，各种酶外泄，引起细胞溶解。同时， TNF可改变靶细胞糖代谢，使细胞内pH降低，导致细胞死亡。②通过TNF对机体免疫功能的调节作用，促 进T细胞及其它杀伤细胞对肿瘤细胞的杀伤。③TNF作用于血管内皮细胞，损伤内皮细胞或导致血管功能紊 乱，使血管损伤和血栓形成，造成肿瘤组织的局部血流阻断而发生出血、缺氧坏死。此外，TNF又与临床上 某些疾病的发生有关。(1)感染性休克：目前认为革兰氏阴性杆菌或脑膜炎球菌引起的弥漫性血管内凝血、 中毒性休克是由于细菌内毒素刺激机体产生过量TNF．a，引起发热，心脏、肾上腺严重损害，呼吸循环衰竭， 甚至引起死亡，其TNF水平与病死率正相关。其发病机理可能是TNF刺激内皮细胞，导致炎症、组织损伤 和凝血。TNF也是急性肝坏死的重要因素。病毒性暴发型肝衰竭外周血细胞诱生TNF，IL．1活性升高，且与 病情程度相关。目前有关TNF介导内毒素性休克的机理还不很清楚。有认为TNF能促进前凝血酶原活性物 恶液质。(3)TNF与病毒复制的关系：TNF还具有类似干扰素抗病毒作用，阻止病毒早期蛋白质的合成，从 而抑制病毒的复制。在PQ中毒过程中，TNF—a在肺脏、肾脏、肝脏等主要脏器的损伤中起着至关重要的作 用。肺脏损伤：TNF．a可引起体内中性粒细胞大量激活，被激活的细胞可引起肺脏血管内皮细胞的损伤，使 血管通透性增高，肺脏组织严重水肿，甚至可引起局部出血及微血栓形成。同时引起炎症细胞的级联释放反 应，进一步加重肺损伤，同时，可以破坏溶酶体膜，损伤肺脏上皮细胞，导致肺泡II型上皮细胞释放的肺表 面活性物质减少，导致活性氧自由基成分增加，加重的肺脏组织纤维化程度的过程。肾脏损伤：TNF一0【同样 可以损伤肾脏血管的内皮细胞，导致肾小球基底膜通透性的改变，。肾小管急性坏死，最终导致肾脏缺血，肾 功能衰竭等情况的发生。肝脏损伤：正如前面的结论，TNF．Gt可以导致中性粒细胞激活，损伤内皮细胞，产 生大量的氧自由基，而肝脏的损伤，主要是由于活性氧自由基对肝脏细胞产生的毒性，肝脏细胞在氧自由基 的作用下，可以导致其内质网上不饱和脂肪酸氧化变性，导致肝脏细胞脂肪变性，同时氧自由基与肝脏内还 原型蛋白质相结合，使肝脏内抗氧化物质大量减少，从而抑制肝脏细胞的正常代谢，导致肝脏脂肪变性及急 性爆发性肝脏损伤。 临床应用表明，乌司他丁治疗PQ中毒能有效的减轻中毒患者的症状，延缓肺纤维化形成，提高PQ中毒 的存活率，这可能与乌司他丁可以有效阻断氧自由基及减轻炎症反应的作用有关。近年来已有报道乌司他丁 治疗对PQ中毒的基础研究，同时谢东辉等的临床试验亦证实乌司他丁可以有效抑制氧自由基的生成，减少 炎症因子的释放，有效改善PQ中毒的预后。但大多试验观察乌司他丁治疗PQ中毒的时间较短，对于后期肺 520 2012北京协和急诊医学国际高峰论坛 2012 Un：onInlernaUonalSummittot