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BMP7与纤维化的研究进展 温州医学院附属第一医院感染内科(325000) 陆小药陈永平 细胞分化，软骨和骨形成而发现的。随着研究的深入，发现BMP7不仅与骨的生成有关，它还与身体的多 个器官的发育，组织细胞的分化等有关，维持着体内的稳态。BMP7还能够拮抗TGF．Bl的促纤维化作用 从而保护体内的器官，如肾脏，肝脏等。 BMPs(骨形成蛋白家族)最初是20年前从牛的骨基质的研究中发现的，它能够诱导软骨和骨的形成 (1)。BMP7在肾，骨，肝脏，眼等器官中存在。尽管其在各个器官的确切的生理功能尚未完全阐明， 但至今的研究已证实BMP7在器官生理或病理省的动态平衡和组织再生方面起着很重要的内源性调节的作 功能衰竭。本文就BMP7的信号传导及其与纤维化的关系等研究进展进行综述。 1．BMP7的分子结构 组成，编码成由431个氨基酸组成的糖蛋白。BMP7由一个信号序列，一个长的潜伏状态的相关蛋白，和 成熟的细胞因子组成的一个长的前单体形式，此结构可以很好的保护内部序列。其中信号肽为29个氨基 基酸组成的成熟肽在体内通过二聚体的方式完成其生物学功能。BMP7两个单体合成前二聚体，再由酶通 过特定的R．X．X．R酶加工位点裂解这些二聚体，从而释放既有生物活性的羧基末端结构域。二聚体的每个 3对链内二硫键，第7个半胱氨酸残基Cysl03用于形成链间二硫键。二聚体的每个单体通过二硫键连结在 一起而每个单体也通过3或4个分子内的二硫键形成一个紧密的网络，结果形成TGF．B超家族成员所具有 衍射的技术观察两者的空间结构发现BMP7二聚体分子呈“蝴蝶”状，由一个Q螺旋和8个13折叠结构组 与BMP7及BMP2与BMP7，他们的生物学活性较BMP7同源二聚体更高。 2．BMP7的受体 型／II型受体复合物形成(6)。 细胞内不同的受体使细胞参与不同的信号传导通路，从而发挥不同的生物学活性。BMP受体的拮抗 ·303· Chordin样蛋白(KCP)可以增强BMP信号转导(7)。这些分泌蛋白与调控纤维化密切相关。 3．BMP信号传导通路 一般来说，配体与膜受体结合可导致I型受体激酶活化，使细胞内Smad因子磷酸化(8)。受体调节 的氨基端结合，而与I型受体相互作用磷酸化则是在MH2结构域完成，它的链接结构则是丝裂原活化激酶 (MAP)的底物，它可以调节RSmadS的核内转运。 在细胞外调节BMP与受体结合，此外，lII型受体如13聚糖或内皮因子也参与在细胞外调节信号转导。 ALK．6)结合形成异源二聚体使I型受体GS区的丝氨酸残基磷酸化而激活I型受体，再将信号传导到细胞 并相结合，再与共同通道型Smad(Smad4)结合，形成异源三聚体并进入到核内而调控靶基因的转录。 在胞内，Smad6为抑制性的Smad因子，它可以在各个不同的环节作用而阻止Smad通路的信号传导。 通道Smad4的相互作用(12)。 BMP通路所作用的最具有特点靶基因是Xenopus (13．14)。 4．BMP7在正常组织及纤维化组织中的生理功能 BMP在胚胎发育期间发挥着各种不同的生理功能。它们首先被发现是因为其对软骨形成及骨形成有 促进的作用而从骨中提取出来，然而BMPs对组织发育及维持器官内稳态也有着很大影响。通过研究一些 的作用，若体内缺乏内源性BMP7可导致肾脏发育不全，肾小球数量减少甚至输尿管积水。BMP7在其他 器官甚至晶状体上也有表达，这些基因敲除小鼠的眼睛和骨骼的缺陷表明BMP7对眼睛的发育和骨骼的 生长也有重要作用。在研究诱导肾脏发育的过程中，BMP7在正常肾脏的足细胞，远端小管及集合管中的 化作用的应用将有非常重要的意义。内源性BMP7在调节肾小球动态平衡起到了非常重要的作用(18)。 5．BMP7与肾纤维化 EMT是上皮细胞分化为间充质细胞的一种生理现象，与器官的纤维化有密切关系，这使成纤维细胞 l最初称为乳腺上皮细 和肌成纤维细胞在组织修复机上皮损伤后的纤维化过程中起到重要的作用。TGF—B 胞EMT的诱导剂，随后在体外实验中在表明在不同的上皮细胞包括肾近端小管上皮细胞，晶状体，肺泡 上皮细胞，心脏内皮细胞和最近发