Klotho基因及其和心血管疾病关系研究进展.pdfVIP

201 1第七届海河之滨心脏病学会议论文汇编 KI otho基因及其与心血管疾病关系研究进展 马厚勋田小春 重庆医科大学附属第一院老年病科(400016) 【摘要】 Klotho基因是一种与人类衰老密切相关的新基因，其主要在肾脏和脑脉络膜中表达，其基因表达产物分 为膜型及分泌型klotho蛋白。研究证实klotho具有多种生物学功能作用，参与钙磷代谢调节，调节离子通道活性，抑 制氧化应激、抑制Wnt信号转导以及增加一氧化氮合成等。本文就该基因与心血管疾病的相关研究进行综述，探寻 其在心血管疾病中的发病分子生物学机制。 【关键词】 Klotho基因表达衰老高血压病冠心病 随着人均寿命延长，老龄人口显著增加，衰老相关性疾病发生率明显增高，而心血管疾病作为 老年人常见病，其发病也呈显著上升趋势，严重影响老年人群健康。众所周知心血管病的发病机制 可能与遗传、环境等因素有关，特别是遗传易感性扮演了极其重要的角色，为此，探寻心血管疾病 发病的遗传学基础，对心血管疾病的早期干预及治疗有着重要的研究价值。Klotho基因是一种与人 类衰老密切相关的新基因，其主要在肾脏和脑脉络膜中表达，其分泌性蛋白是一种与衰老有关的激 素，为此推测该基因表达可能对衰老相关性疾病(如老年高血压、冠心病、脑卒中等)的发生发展 起作用。本文就该基因与心血管疾病的关系研究新进展进行综述分析，以探寻其在心血管疾病中的 发病分子生物学机制，为开展基因水平上预防和早期干预心血管疾病研究提供新线索。 1．Klotho基因的生物学特征 寿命和衰老密切相关的一种新基因，该基因全长50kb，包含5个外显子和4个内含子，人、大鼠和 小鼠的Klotho 93％的相似性，人和大鼠间有83％的相似性，人和小鼠间有80％的相似性。Klotho基因在人和小鼠 中均定位于染色体13q12区域，在大鼠中定位于染色体12q12区域[1-3]。 KL两种形式，其中人类以分泌型为主，小鼠以膜型为主，而在大鼠中仅有膜型KL。2种蛋白均为 低聚体，其中人膜型Klotho蛋白为含有1012个氨基酸的单次跨膜蛋白，包括一个N末端信号序列、 带有两个内部重复片段的胞外区、一个单跨膜区和一个的胞内区，其胞外区较长，由保守序列 较短。人的分泌型Klotho蛋白含549个氨基酸，该类型缺乏第二个重复序列、跨膜区和胞内区，它 以游离的形式发挥功斛21。新近研究发现分泌型的KL蛋白实质上是膜型KL蛋白细胞外区可被锚定 白抑制胰岛素、胰岛素样生长因子．I(IGF．1)信号转导的能力可能与其抗衰老特性有关。另外分泌型 klotho还具有调节离子通道活性，抑制氧化应激、抑制Wnt信号转导及增加一氧化氮合成等作用【7’8】。 358 201 1第七届海河之滨心脏病学会议论文汇编 综述 2．Klotho基因敲除后的小鼠表型与基因治疗 研究证实Klotho基因缺陷小鼠可出现一系列类似于人类衰老的多种表型：如生长阻滞、寿命缩 短、动脉硬化、异位钙化、骨质疏松、活动减少、步态紊乱、皮肤萎缩、肺气肿、糖代谢和能量代 谢异常以及免疫功能降低等[9,10,11】。 把外源性正常的基因KL 1周后开始出现小鼠体重上升，它们及其子代kl／+小鼠在外观和生长方面都和野生型的同窝小鼠相 同，雌雄均能交配生殖，外生殖器和胸腺几乎恢复到正常重量，皮下脂肪恢复，动脉硬化显著改善， 异位钙化明显减少，骨质疏松明显减轻，肺气肿、皮肤萎缩、性细胞成熟异常都显著改善f12】。基因 基因在脑、睾丸、卵巢、肺中表达，但在肾脏不能表达，而内源Klotho基因则主要在肾脏中表达， 目前导致这种差异的原因尚不清楚。 3．Klotho基因多态性与心血管疾病 3．1Klotho基因多态性与冠心病 的变异导致了氨基酸的替换，并发现在真核细胞生物同源蛋白质中F352V是相当保守的，故该位点 的突变对Klotho基因的功能具有十分重要的意义。随后研究还证实KL．VS纯合子基因型是其早发 隐匿性冠心病的独立危险因素【14】，其原因可能与该基因在编码区包含F352V和C370S两个位点的突 险因素的关系时发现KL—VS与高密度脂蛋白胆固醇和收缩压有明确相关性，即表现为杂合子基因型 携带者较纯合子基因型携带者其心血管病危险性较低，而以突变纯合子基因型携带者危险度最高。 Kuro等【l 6