血管内皮Nrf2ARE通路调控的研究进展和展望.pdfVIP

血管内皮Nrf2-ARE通路调控的 研究进展与展望木 周 荣 刘良明 胡德耀 (第三军医大学大坪医院野战外科研究所第二研究室，重庆400042) factor f如tor 摘要核因子E2相关因子2(nuclearE2一related2，N咆)是一种对细胞氧化应激十分敏 感的基因转录因子，可诱导依赖抗氧化反应元件(ARE)的多种抗氧化蛋白的合成；N咆由Kelch样 EcH相关蛋白1(Ke印1)扣押于胞浆并被转运至26s蛋白酶体降解，从而维持在生理状态下N以 的低转录活性；创伤及氧化应激可诱导N以从Keapl解离并转位至胞核，从而启动下游靶基因的 导的N以磷酸化、亲电子物质对Ke印l巯基的修饰，以及泛素．蛋白酶体系统均与N也一ARE通路的 转录调控有关。 关键词 血管内皮；氧化应激；核因子E2相关因子2 中图分类号R364 血管内膜由一层连续扁平的内皮细胞覆盖，内 应激非常敏感的基因转录因子，我们以往的研究也 皮细胞不仅是血液与心肌组织之间的一层半透膜， 表明，N以转录激活对血管内皮细胞产生明显的保 还有维持动脉张力、抗凝、抗血栓形成等功能；血管 护作用。N以属于短周期蛋白，其转录活性的调控 内皮又是各种伤害性刺激(如组织缺血及再灌注、 机制是目前研究的热点问题。本文就N也转录活 感染、缺氧等)最先波及的部位。血管内皮氧化应 性调控的分子机制及其在抗血管内皮氧化应激损伤 激损伤是临床常见病症，多见于器官移植、休克液体 中的可能作用作一综述。 复输、断肢再植、动脉阻塞后再通等；细菌内毒素 一、Nm的结构和功能 (LPS)、脓毒症炎症介质、高脂血症、高胆固醇血症、 高血压、糖尿病、动脉粥样硬化等也可引起不同程度 有一高度保守的碱性亮氨酸拉链(bzIP)结构。N以 的内皮氧化应激损伤。由于氧自由基(ROs)的大量由bzIP、碱性区、酸性区、c印，n，collar区组成。到目 产生，引起脂质过氧化及生物活性分子的破坏，是导 前为止，已经发现N叱具有明确的DNA结合结构 致血管内皮氧化应激损伤的重要原因。内皮损伤时 域，后者对其转录活性的调节十分关键。Nioi等 随着内皮下组织的暴露，可激活血小板，触发凝血级 (2005)的研究证实，N以有6个高度保守的结构 联反应，引起补体系统、凝血纤溶系统、激肽系统、白 细胞炎症反应等一系列复杂的病理生理学改变，甚 羧基端的Neh3结构域在调节N以转录活性中发挥 至与临床弥漫性血管内凝血(DIc)、全身炎症反应重要作用。而在敲除了NeIl5结构域后，由N舵介 综合征等的发生有密切的联系。 导靶基因(如血红素氧合酶l、NAD(P)H苯醌氧化 内皮细胞拥有一套完整的内源性保护机制来抵 还原酶1)的表达则明显减少，提示Neh5结构域也 消由氧化应激引起的损伤。正常情况下，血管内皮 具有调节N以靶基因转录活性的能力…。此外，位 的抗氧化能力与不断产生的氧自由基的氧化能力之 间保持动态平衡，不会引起组织损伤；但一些病理因 浆连接蛋白)的结合部位，而Neh4和Neh5则是 素通过促进机体氧自由基的生成，影响抗氧化酶活 cAMP反应结合蛋白(CBP)的结合部位。 通过对高氧耐受和敏感小鼠品系的连锁分析证 性，或二者兼有，使组织中的氧自由基水平升高，导 factor 致组织损伤。核因子E2相关因子2(nuclear E2一relatedfactor ‘重庆市自然科学基金资助课题(2008BB5106) 2，N叱)是新近发现的一种对氧化 万方数据