干扰素四十年.pdfVIP

K乡7 干扰素四十年 一一’ 昊惠联魏海明秦立增 (山东省医学科学院基础医学研究所) 摘要 ‘O年前，首次发现IFNs具有潜在的抗病毒作用，11年前叉发现重 组IFN伍：。有治疗毛细胞白血病的作用．今天，1FNⅨ已居世界范围内证明能治 疗多种恶性肿瘤和病毒性疾病，虽然IFNa抗肿端毒的确切机理尚不清楚，但 有关IFN理化特性和生物学功能的研究仍取得重要进展，本文概述了最近有关 LFN研究中发现的抗病毒、抗肿瘤和免疫调节机理，以及IFNq受体和信号传 ～一 导机制的研究进展．——一一L一一 一、一般概况 多肽信号传递中起主要作用。众多的研究表明，IFNs是一种多功能细胞因子， 除抗RNA病毒和抗DNA病毒感染以外，还具有潜在的免疫调节和抗增殖特 性，因而具有重要的临床应用价值，重组IFN．o现在已在多达40个国家和地 区，治疗14种以上的恶性肿瘤和病毒性疾病，包括转移性黑色素瘤、尖锐湿 2 序列人工设计后合成的，因而具有IFN．a的综合功能，并在结构上与IFN．n 和IFN．a7有较多同源性。 =、lFN—q受体 通过对IFN．n2b的x一晶体衍射分析和对其锌指结构的三维结构分析发 现。其中含有与l类与Il类细胞因子受体的配体相似的基序。与其它细胞因 子的结构相比较，该基序可能参与与受体结合后触发相应的生物学功能。进一 步的研究证明IFN．a的受体属于II类细胞因子受体家族，均划归为免疫蛋白 超家族．定位在2I号染色体。 表1 I型人lFN受体 多肽链或mRNA 基 因 IFN．d RI是由557个氨基酸组成的糖蛋白，包括由21AA组成的跨膜区 和100AA组成胞浆区。在小鼠体内敲除IFN．QR1基因，可导致IFNⅡ和IFN／ n 丢失抗增殖活性，增强小鼠对病毒的易感性，因而认为IFNR1与l型IFN 信号传导的维持直接相关，原于这种小鼠的胚胎纤维母细胞也不能诱导发生 2’，5’一寡腺苷酸台成酶．后者对抗病毒活性的产生十分重要。I型RNA受体 的主要配体结合成份是IFN．ⅡR2，后者主要有三种存在形式：IFN—QR2a，IFN一 ⅡR2b，IFN．QR2c，三条链均被IFN．QR2基因编码，与IFN～R2a相比，IFN． aR2c有一个较大的胞内功能区，而IFN．QR2b刚是一种可溶性形式．长片段 IFN．d 能力的细胞系恢复对I型[FN的反应，也能恢复这类细胞的JAK．STAT活性。 而IFN—Q 8、IFN。q · 结台试验提示IFN—conl、IFN—n2b与I型IFN．a受体的结合能力相 似，IFN．C17相对差～些，在Daudi细胞中的结合能力依次为IFN—d2b=IFN． conl=IFN．o8IFN．q ， 7。 8IFN．a IFNQ或IFN 途径使细胞内的STATl．C1等磷酸化。后者进入细胞核与I；；GF3，P48蛋白以 及ISRE等元件形成复合物，该复合物的形成使多种基因表达介导不同的生物 学活性，[FN信号传导途径见图1。 三、lFN的免疫调节作用和临床应用概况 干扰素的免疫调节功能见表2，l临床研究概况见表3。 34 图(略) 图1 l FNs信号传导途径模式图 表2 I型人IFN-a的免疫调节作用