直肠癌周围神经浸润地研究现状.docVIP

直肠癌周围神经浸润的研究现状 　　作者：鲁瑞林,王继见　　作者单位：重庆医科大学附属二院普外科 　　直肠癌是常见的消化道恶性肿瘤，占消化道恶性肿瘤发病率的第2位，且有逐渐增高的趋势。随着医学的发展，直肠癌外科治疗有了更为丰富的内容，总体疗效也有了一定的提高。但是直肠癌术后局部复发率仍然较高，预后也不尽人意。影响直肠癌局部复发、转移和预后的因素有多种。研究发现，在某些上皮来源的恶性肿瘤如前列腺癌、乳腺癌、肺癌和胰腺癌等组织中，常见癌对神经组织的浸润，是引起癌肿局部复发和预后不良的重要因素[1-3]。在直肠癌中的神经浸润亦具有重要意义。 　　1 神经周围浸润的定义及背景 　　周围神经由3层膜所覆盖，即外膜、束膜及内膜。肿瘤沿周围神经浸润(perineural invasiveness，PNI)是指肿瘤细胞包绕神经纤维，并进入神经束膜内沿其扩展的局部浸润转移现象。近来神经周围浸润作为癌症预后评价因素在日本受到特别关注。 PNI自18世纪中叶就为人们所认识，并且在胰腺癌、胆囊癌、前列腺癌、食管癌以及头、颈部的癌症方面得到了详尽的研究。在直肠癌神经周围浸润的研究上，国外也有不少的报道，但在国内关于直肠PNI的研究和报道还很少见。 　　2 嗜神经浸润肿瘤的分子生物学机制 　　早期研究认为在神经束周围可能存在一种淋巴管样的组织间隙，称为神经周间隙。它缺乏上皮衬里，组织阻力较弱，利于肿瘤细胞沿其浸润和扩散。但它不能很好地解释PNI的发生机制。近年大量研究发现一些生物活性分子在PNI中发挥着重要作用。 　　2.1 神经生长因子(nerve growth factors，NGFs) 　　NGFs是一族多肽分子，可促进神经细胞的生长、增殖，在肿瘤发生和免疫调节等方面也有重要作用。正常情况下，外周神经中的雪旺氏细胞可合成高浓度的NGFs，起抑制神经元及周围其他非神经性细胞凋亡的作用。前列腺癌、乳腺癌和胰腺癌等肿瘤细胞均可合成NGFs，并通过自分泌和旁分泌作用于周围的基质成分，来调节肿瘤的生长、分化和浸润行为，包括肿瘤的嗜神经浸润[4]。NGFs在前列腺癌、胰腺癌和胆管癌等肿瘤中过量表达，并介导肿瘤细胞和神经及神经相关细胞间的相互作用，参与肿瘤的嗜神经浸润和脑转移[5]。但对小细胞肺癌这种侵袭性很强的神经内分泌肿瘤的研究发现NGFs对神经内分泌来源的肿瘤具有抗增殖，促分化的生物活性。这可能是由于NGFs在各肿瘤的表达和作用机制存在一定的差异。NGFs在直肠癌方面的研究尚未见报道，对于直肠癌的神经浸润作用有待进一步研究。 　　2.2 基质金属蛋白酶(martix metailoproteinase，MMPs) 　　MMPs是一族锌依赖性的内源性金属蛋白酶，包括明胶酶A、B，间质胶原酶等，主要参与细胞外基质成分的降解，促进肿瘤细胞的浸润和转移。大部分MMPs由细胞合成并分泌。但是近年研究发现了一组结合于细胞膜的MMPs，称为膜结合基质金属蛋白酶(membranebound MMPs，MTMMPs)，可激活明胶酶A(即MMP2)。Hensel等[6]在对中枢神经系统肿瘤的研究中发现MTMMPs参与神经胶质瘤的瘤细胞在髓质中的移动，证实MTMMP1 mRNA在星形胶质瘤细胞瘤的表达明显升高，并认为胶质瘤细胞有沿白质中的有髓神经纤维束扩散转移的特性，可能与MTMMPs(主要是MTMMP1)有关。在部分非神经来源的恶性肿瘤中也存在MTMMPs的过量表达，并可参与肿瘤嗜神经浸润和脑转移的发生过程。MTMMP1 mRNA及其蛋白在前列腺癌的脑转移细胞株DU145中也有表达[7]。Matsushima等[8]则将MTMMPs应用于临床研究，利用RTPCR技术对直肠癌神经浸润情况进行术前评估的临床研究，发现在神经浸润阳性的直肠癌患者中MMP7 mRNA的表达明显高于阴性患者，并提出MMP7 mRNA可作为检测直肠癌神经浸润的良好临床指标，并为可能发生神经浸润的肿瘤提示预后。 　　这些研究结果显示MTMMPs可能通过激活明胶酶A，在肿瘤嗜神经浸润性和脑转移的发生过程中发挥重要作用。 　　2.3 神经黏附分子(neural cell adhesion molecule，NCAM) 　　NCAM是一种膜糖蛋白，主要表达于神经细胞和神经内分泌肿瘤，在肿瘤细胞的分化、迁移、扩散和转移等方面均发挥着重要作用。Kameda等[9]在研究胰腺癌嗜神经浸润性时发现，神经浸润部位的神经细胞和肿瘤细胞之间有神经束膜和神经内膜，而这两种组织并不表达NCAM，表明NCAM在胰腺癌沿神经浸润性中的作用有限。Franca和Cavaliaro等[10-11]学者的