孕妇及哺乳期女性患者的临床用药.docVIP

妊娠期合理用药 近数十年来，人类的平均寿命明显延长。这与孕产妇妊娠期到产后42天内解放初，全国婴儿高达２５０‰。200年国‰下降到2001年‰。据WHO报道，全世界每年约有50万孕产妇死亡，发展中国家孕产妇死亡率比发达国家高200倍。 在药物明显降低孕产妇(50%，血浆增加(约50%)(约25%)8L，细胞外液增加约1.5L，故妊娠期药物分布容积明显增加。脂肪组织属总分布容积的一部分，其增加对脂溶性药物具有重要意义。此外，药物还会经胎盘向胎儿分布。一般而言，孕妇血药浓度低于非孕妇，这一影响如果没有其他药代动力学变化补偿，则药物需要量应高于非妊娠期妇女。 3.药物与蛋白结合 妊娠期虽然合成清蛋白的速度加快，但因血容积增加，使血浆清蛋白浓度降低，形成生理性血浆蛋白低下。同时，妊娠期很多蛋白结合部位被与妊娠有关的激素占据，蛋白结合能力进一步下降，使药物游离部分增多，故孕妇用药效力增高；而且药物被肝脏代谢及肾消除量增多，并能经胎盘输送给胎儿，因而在考虑药物作用时，应兼顾血药浓度及游离型和结合型的比例。体外试验证实妊娠期药物非结合部分增加的常用药物有：地西泮、苯巴比妥、苯妥英钠、利多卡因、哌替啶、地塞米松、普萘洛尔、水杨酸等。 4.药物的代谢 妊娠时肝血流量改变不大，但肝微粒体酶活性有所增加。这与妊娠时孕激素浓度升高，导致肝微粒体酶活性增加有关。 5.药物的排泄 妊娠期肾血流量增加25%(50%，肾小球滤过率增加50%，肌酐的含量可下降至＜0.7mg/dl(＜62μmol/L＝Maternal-placental–fetal unit，MPFU）。其中胎盘起着重要的传送作用。 一、药物在胎盘的转运部位 胎盘功能复杂。胎血和母血不直接相通，绒毛上皮将母血与胎儿血隔开，所以也称为“胎盘屏障”。“胎盘屏障”由滋养层合体细胞、合体细胞基底膜、绒毛间质、毛细血管基膜及毛细血管内皮细胞5层次所构成，称为血管合体膜（vasculo-syncytical membrane，VSM0.3mm渐缩小到足月妊娠时仅0.025(0.05mm。因此，母儿接触的表面面积愈来愈大。随着妊娠发展，合体细胞层变薄，由早期的25μm逐渐变为2μm，妊娠晚期VSM厚度仅为早期的10%左右。随着妊娠发展，绒毛内毛细血管腔逐渐扩大，与合体细胞接近，有利于母儿血间的物质交换。胎盘绒毛与母体直接接触的面积约10～15m2 1.扩散作用 物质分子按物理化学性能（Fick氏原则），被动的从高浓度向低浓度移动。扩散作用不耗能，脂溶性高、分子量小、不带电荷的物质易通过血管合体膜，如水、尿素、气体（O2 、CO2）。 有些物质扩散速度快，超过其物理、化学性质，是借助于胎盘的一种特异载体系统，促进了扩散作用，称为“促易扩散”，例如葡萄糖是用此种方式通过胎盘。 2.主动转运 物质分子借助于载体系统由低浓度区逆向扩散到高浓度区，需消耗能量。氨基酸、水溶性维生素、钙、铁及免疫球蛋白用这种方式通过胎盘。 3.胞饮作用 母体血浆小低等大分子物质被合体细胞吞裹入细胞内，直接进入胎儿血中。大分子物质如蛋白质、病毒及抗体等经此种方式被输送过胎盘。 4.膜孔或裂隙通过 少见的转运方式。直径1μm，分子量小于100的药物可以通过。 5.经代谢转变为可转运的物质 核黄素只有被胎盘以黄素腺嘌呤二核苷酸的形式摄取后才能由母体转运至胎儿，随之又裂解为游离的核黄素再被释放入胎儿的血液中。 三、药物通过胎盘的影响因素 胎盘的屏障作用有限，多数药物可通过胎盘达到胎儿体内。抗生素、维生素、阿托品、氯丙嗪、巴比妥类、乙醚等都迅速通过胎盘。药物通过胎盘的过程称为“胎盘转运”（Placental transfer），胎盘膜和血脑屏障一样都是脂质屏障，由磷脂构成，具蛋白质性质，其实质为生物膜转运。药物经胎盘转运速度受以下因素影响。 1.药物的脂溶性 脂溶性对转运作用很重要。脂溶高化合物容易经过胎盘扩散到胎儿血液循环，如安替比林、硫喷妥钠。相反，脂溶低化合物不易经过胎盘，如肝素、筒箭毒。 2.药物离子化程度 离子化程度低的通过生物膜转运快。Na+、K+、CL-通过血管合体膜较快，但比水、尿素等慢。氯琥珀胆碱和肝素是高离子化药物，经胎盘转运速度非常慢。 3. 药物分子的大小 一般来说，较小分子量物质比大分子量物质扩散速度快。分子量250至500的药物大多数穿过胎盘都较容易。分子量700少能够通过胎盘。 4.与蛋白结合能力 药物与蛋白结合能力的高低与通过胎盘的药量成反比。药物与蛋白结合后分子量较大不易通过胎盘。 5.胎盘血流量 正常孕妇妊娠末期子宫血流量约500～ 四、胎盘的药物代谢 胎盘也具有比较完整的混合功能氧化酶系统，这个系统有与肝细胞相似的对药物进行生物转化的功能。可使皮质醇及泼尼松转化为