P-糖蛋白及肿瘤多药耐药逆转.pdfVIP

药物研究与临床评价 第十二次全国临床药理学学术会议 The12thNatmnal ofChmcal Congress Pharmacology 高表达模型。以UA作为反应底物考察PRA对UA在PCN诱导的小鼠肝细胞中摄取转运的影响。 结果： 射给予UA，UA在肝脏中的药物浓度显著降低，血肝药浓度比分别是未处理前的1．33．1，74倍和2．38．3．40倍。统计 与空白对照组数据间均有显著性差异，pO．05有统计学意义。 x 2．建立了成熟的小鼠原代肝细胞的分离方法和小鼠肝细胞温孵悬液，肝细胞产率为1．2107／肝，肝细胞活力和 著高于未经PCN处理的空白肝细胞组(PO，05)，提示PCN诱导肝细胞Oatp2高表达。 2．8l士o．5509／mL。结果表明10pg／mL的PRA对Oatp2介导的UA摄取具有显著的抑制作用。 结论：本实验建立RP．HPLC的检测方法稳定可靠，符合生物样本检测的要求。实验建立的小鼠原代肝细胞分离 方法能满足本实验的要求。成功建立了小鼠在体诱导肝细胞商表达Oatp2的实验模型。研究结果显示Oatp2抑制剂 PRA能显著抑制UA摄取入肝脏的研究提示PRA和UA可能相互竞争肝脏上Oatp2介导的转运通路。研究进一步确 认肝细胞上Oatp2介导UA的摄取及PRA对其摄取抑制作用。提示Oatp2可能介导UA肝脏转运。 P一糖蛋白及肿瘤多药耐药的逆转 朱宝英1，黄静1，王永林1，方翼2 (1贵阳医学院贵阳550004；2北京大学人民医院北京100044) 63．corn 通讯作者：方翼，E-mail：fygk7000@i 刖吾 目前，肿瘤仍是困扰人类的一大难题。化疗作为治疗肿瘤的方法之一，在少数恶性肿瘤的治疗中，发挥着不可 替代的作用。然而。随着对化疗药物的深入研究发现，先天或获得性多药耐药是恶性肿瘤化疗失败的一个重要原因【ll， 而耐药性的表现与编码P．糖蛋白的MDRI基因的表达密切相关。此外，P一糖蛋白过度表达是成人急性自血病不良预 后因素、判断疗效及早期复发的一个重要指标I21。随着免疫学和分子生物学等相关学科的迅速发展，探索P．糖蛋白 肿瘤多药耐药机理并加以有效逆转，已成为肿瘤研究领域亟待解决的问题。 1 P．糖蛋白 1．1 P-糖蛋白的结构和分布 P．170[”。p-糖蛋白位于细胞膜上，由相似的两部分组成，每一部分都有六个跨膜区和一个ATP结合区。跨膜区均为 疏水区，作为通道有利于药物转运： ATP结合区则与能量的供应有关，为亲水区。P．糖蛋白的两个ATP结合位点中 任何一个编码序列的突变均使其丧失药物转运功能，提示分子中的两个ATP结合位点的完整性对p．糖蛋白发挥其功 能具有重要意义。P．耱蛋白的分布极广泛，在肿瘤细胞中首次被发现，后又有研究表明，在正常的组织细胞中亦有 分布，如肠道上皮细胞、血睾屏障毛细血管上皮细胞以及胎盘滋养层细胞等f4。】。 1．2 P．糖蛋白的转运机理 P．糖蛋白分为有外排作用和无外排作用两种。有外排作用的P．糖蛋白的转运机理实质就是细胞对生存环境中可 能遇到的细胞毒物(或药物)进行排斥，从而使细胞内毒物(或药物)的浓度得以降低．最终达到保护自己的目的。 P．糖蛋白对药物的转运有赖于ATP。P．糖蛋白在ATP的作用下，将细胞毒物逆浓度从胞内转运到胞外，以降低 胞内药物浓度。当ATP充足时，胞内的药物浓度维持在低水平状态。当ATP的作用受到抑制或不足时，胞内药物的 浓度将明显升高。 1．3 P一糖蛋白的功能 研究发现，ABC转运子(ATP．binding 第十二次全国临床药理学学术会议 The12thNational ofChnlcal 药物研究与临床评价 Congress Pharmacology 运子超家族中第一个被发现的，是最重要的成员。P．糖蛋白参与