急性冠状动脉综合征及其易损斑块的病理组织学、免疫组化与分子病理学研究进展.docVIP

急性冠状动脉综合征及其易损斑块的病理组织学、免疫组化和分子病理学研究进展 作者 作者单位 刘冬戈 卫生部北京医院病理科，北京 100730 传统观点认为，AS是一个进行性的线性发展过程,由于脂质沉积造成管腔狭窄和组织缺血,最终导致急性心脑血管事件的发生,因此，AS治疗的重点是AS斑块消退。然而,近10多年研究发现,急性心脏事件的70%死因是斑块破裂及相继发生的血栓形成与心肌坏死(其中只有20%是有狭窄的斑块, 50%是非狭窄性的斑块),其余30%无斑块破裂,其病因可能是内皮脱落、钙化结节及其他未知因素。发生ACS的危险主要取决于斑块的内在组成成分而不取决于管腔狭窄的严重程度。为此, 2003年Naghavi等多位专家建议，将导致急性心血管事件的斑块统一命名为易损斑块,易损斑块定义为所有具有血栓倾向以及发展迅速可能成为“罪犯斑块”(culprit plaque) 的动脉粥样硬化斑块。易损斑块的破裂、血小板聚集、血栓形成造成冠状动脉闭塞是ACS的发病机制，其中动脉粥样硬化易损斑块的破裂又视为ACS发生中最重要的始动环节。 1 易损斑块的病理形态 易损斑块曾被称为稳定性斑块、不稳定性斑块、易损斑块、活动性病变、非活动性病变等。Naghavi等归纳了测定易损斑块的可能标准,包括6条主要标准及5条次要标准。 主要标准为:(1)斑块中炎症细胞浸润, 主要为单核巨噬细胞、T淋巴细胞和肥大细胞等,其中在斑块的肩周部及表面浸润损伤最大。(2)大脂核,脂核占斑块容量的30%～40%以上,斑块纤维帽的肩部易于破裂。当脂核暴露在血液中时,有高度的致血栓性。一是由于巨噬细胞释放高水平的功能活性组织因子,另外脂质核心刺激血小板凝集而促进血栓形成。(3)薄纤维帽，95%破裂斑块纤维帽≤64 μm。因此,纤维帽厚度65 μm被认为是易损斑块的主要特征之一。(4)内皮脱落伴表层血小板聚集：大约30%的血栓形成处没有斑块破裂,但可见到内皮被侵蚀,血栓形成处的内膜含有大量的平滑肌细胞与糖蛋白基质但炎症反应较轻，其内膜深处有细胞外脂质池。侵蚀斑块可能是冠状动脉局部反复痉挛的结果。常见于女性人群和吸烟者。(5)斑块裂隙：斑块破裂是指延伸到脂质核心的裂隙,常伴有纤维帽的缺损而不仅仅是内皮的丧失,常有血小板及纤维蛋白构成的血栓。(6)严重狭窄：管腔狭窄90%。严重狭窄斑块的表面，剪切力明显增加，易造成内皮损伤血栓形成。 次要标准:(1)浅表钙化小结，在斑块帽内或者非常接近该帽有钙化小结突出斑块帽,并能使之破裂,破裂的薄纤维帽表面常常有突出内膜的血栓形成。发生钙化的机制不十分清楚,可能与成骨样细胞有关。(2)黄色斑块; 斑块呈现黄色尤其亮黄色, 表明所含脂质多, 纤维帽薄, 其质地粗糙而松脆。(3)斑块内出血;有红细胞外渗或含铁血黄素沉积，说明斑块不稳定，可能在短时间内迅速长大。(4)内皮功能不良;炎症产物及代谢毒物均可影响血管内皮舒张功能，从而启动易损斑块的炎症反应。(5)正性重构：是指随着斑块负荷的增加,管腔发生代偿性扩张。研究发现，AS的晚期或经皮冠状动脉腔内成形术(PTCA)后冠状动脉病变处可发生负性重构即管壁收缩、管腔狭窄并且内膜增生。而且血管腔的狭窄程度主要与血管重构的方向和程度有关,而与斑块大小的关系不大。血管的正性重构是斑块易损性的重要标志之一，也是易损斑块的一可能替代标志。2 炎症反应与易损斑块 易损斑块形成是一个损伤与抗损伤、局部与系统的慢性炎症过程。内皮细胞的变性坏死是炎症的始动环节。 2.1 内皮细胞损伤 血管内皮细胞具有代谢活性,分泌许多活性物质,调节着血管壁的舒缩功能和平滑肌细胞的稳态和增殖,并在血液和血管内壁的界面上调节着凝血、纤溶、白细胞黏附与迁移的过程，并具有清道夫受体的功能。内皮功能失常使这些调节过程发生障碍而导致AS发生发展。Ross认为，引起内皮功能紊乱导致AS的可能原因有:低密度脂蛋白(LDL)增高或被修饰、疱疹病毒和肺炎衣原体、吸烟产生的自由基、高血压、糖尿病酸中毒、染色体改变和血浆半胱氨酸水平升高。高血压能够增加过氧化氢和自由基的形成(如过氧化氢阴离子和羟基自由基), 增加白细胞的黏附和增加外周阻力。内皮功能失调导致内皮细胞产生一氧化氮(NO) 减少。NO是以L精氨酸为底物在血管内皮细胞一氧化氮合酶(NOS)作用下合成的血管活性物质。而NO 能通过抑制血小板聚集、血管痉挛以及内皮细胞的凋亡来保护内皮细胞。斑块处NO 减少使得内皮细胞缺乏保护而被侵蚀形成糜烂。同时在危险因素如氧化低密度脂蛋白(OXLDL) 的影响下,内皮的修复过程受阻。OXLDL 或脂肪酸的过氧化可能是导致内皮细胞凋亡的重要原因。 近年来有些学者开始