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药物代谢与细胞色素P450 药物浓度-时间曲线与治疗阈 ADME 药物的首过效应 参与药物代谢的主要酶类 细胞色素P-450 (CYPs) 细胞色素P450酶系 是一组由结构和功能相关的超家族 (superfamily)基因编码的含铁血红素同工酶 其催化的总反应是: 目前其成员已发现600多种，分为132个家族，其成员氨基酸序列同源性40%的属于同一家族，60%的属于同一亚家族 命名 CYP2D6 （mouse Cyp） Cytochrome P450 gene families 人类细胞色素P450家族 CYP催化反应所需辅因子 I:线粒体和细菌中 II:真核生物内质网中 CATALYTIC CYCLE OF CYP450 CYPs结构 目前已知晶体结构的哺乳动物CYPs 细胞色素P-450 (CYPs) 人CYPs 的一些特异底物 人CYPs 底物的一些特征 人CYPs的一些典型抑制剂 人CYPs的一些典型诱导剂 药物相互作用的可能机制 Seminar II 2002级 刘 勇 专　业： 分析化学 导　师： 邓麦村　杨 凌 药效 E 排泄(E) 代谢(M) 分布(D) 药物 吸收(A) ADME决定了 药物的药代动力学性质及其生物利用度 毒副作用 药物相互作用 Kombinatorische Chemie WS03/04 药物口服后,经胃肠道到达肝脏,一部分药物将在代谢酶作用下被代谢 谷胱甘肽-S-转移酶 N-乙酰转移酶 UDP-葡糖醛酸转移酶 硫转移酶 CYP1A1/2 CYP2A6 CYP2B6 CYP2C9 CYP2C19 CYP2D6 CYP2E1 CYP3A4/5 NADPH-醌氧化还原酶 II 相酶 I 相酶 人肝中 I 相和 II 相代谢酶 CYPs参与了90%以上药物的代谢 CYPs NADPH+H++O2+R-H ? NADP++H2O+R-OH 2: 家族 D: 亚家族 6: 单酶 Kombinatorische Chemie WS03/04 CYP450 Human 17 Plants 22 Insects 3 Fungi 11 Yeasts 2 Nematodes 3 Bacteria 18 Molluscs 1 Kombinatorische Chemie WS03/04 目前已证实的人CYP家族: CYP 1-5, 7, 8, 11, 17, 19, 21, 24, 26, 27, 39, 46, 51 功能: CYP 1, 2A, 2B, 2C, 2D, 2E, 3 外来物代谢 CYP 2G1, 7, 8B1, 11, 17, 19, 21, 27A1, 46, 51 内源性类固醇 激素的代谢 CYP 2J2, 4, 5, 8A1 脂肪酸代谢 CYP 24 (维生素 D), 26 (类维生素A), 27B1 (维生素 D), ... CYPs在人肝中的含量及在药物代谢中的作用 CYP1A2，CYP2A6，CYP2C9，CYP2C19，CYP2D6，CYP2E1，CYP3A4参与了近90%药物的代谢 CYPs CPR FAD+FMN NADPH + H+ NADP+ R + O2 RO+ + H2O CPR: NADPH-氧化还原酶 CYPs CPR FAD或FMN NADPH + H+ NADP+ R + O2 RO+ + H2O 铁氧还蛋白 S S S S S S Kombinatorische Chemie WS03/04 不同种属间CYPs的序列差异大,但其三维结构高度保守 人类CYP2C9与细菌CYP450 BM3 晶体结构的重叠图 人类CYP3A4晶体结构 Williams et al. SCIENCE 2004: 305(30), 683-6. Kombinatorische Chemie WS03/04 酶 种属 发现时间 CYP 2C5 rabbit Sep 2000 CYP 2C9 human Jul 2003 CYP 2B4 rabbit Oct 2003 CYP 2C8 human Jan 2004 CYP 3A4 human Jul 2004