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慢性阻塞性肺疾病与基因多态性关系的研究进展 　　作者：张圆 韩丽莎 秦文斌　(包头医学院基因诊断研究所，内蒙古包头 014010) 　　摘要 慢性阻塞性肺疾病(chronic obstructive pulmonary disease,COPD)是一种以进行性发展、不完全可逆的气流阻塞为特点的慢性呼吸系统疾病，是世界范围内引起死亡的第四大原因，目前患病率持续上升。COPD是多基因疾病，探讨基因多态性与该病的关系可帮助人类认识其病因、机理，为治疗及预防提供帮助。 　　关键词 慢性阻塞性肺疾病;基因多态性 　　70年代中期国外学者开始研究COPD在家族中的流行情况，发现COPD患者的亲属中发病率明显高于正常人，发病存在家族聚集倾向[1]。不同国度、不同民族对COPD易感性也不同，而这种差别不能用生活习俗及已知的其他危险因素来解释。提示遗传易感性在COPD发生中起作用，而基因是决定其遗传易感性的关键因素。 　　1 COPD与几种酶的基因多态性 　　氧化-抗氧化失衡是导致COPD发生发展的重要机制。正常情况下，人体的外源性氧化物质通过Ⅰ相和Ⅱ相代谢反应后失活被排除体外，机体有足够的抗氧化能力来维持平衡。烟雾中含有大量的氧化物质，吸入体内后通过氧化应激反应直接对肺脏造成损伤，并使蛋白酶-抗蛋白酶失衡，这一过程有多种酶参与和调节。 　　1.1 Α1-抗胰蛋白酶(Α1-AT) Α1-AT是NE的主要抑制剂，Α1-AT基因有数十种变异，其中最常见的基因变异为M、Z，纯合子ZZ基因型被确定与COPD发病有关，但该基因型频率极低，变异仅能解释1%~2%的肺气肿患病，说明可能还有其他基因参与。 　　1.2 微粒体环氧化物水解酶(mEPHX) mEPHX是由支气管上皮细胞表达的具有解毒功能的异生物代谢酶，可代谢香烟烟雾中高反应环氧化物中间产物。人类mEPHX基因定位于1号染色体长臂上，是单基因酶。该基因多态性表现在外显子3(Tyr/His113)和外显子4(His/Arg139)上，前者为T/C，Tyr被His取代，酶活性减少50%，称为慢等位基因;后者为A/G，His被Arg取代，酶活性增加25%，称为快等位基因。mEPHX113和139位点的氨基酸变异可能通过影响mEPHX蛋白的稳定性而改变酶的功能活性。观察吸烟COPD患者的mEPHX外显子3和外显子4的同源野生型、杂合型、同源突变型频率分布与健康吸烟者的分布无显著差异，认为mEPHX基因与中国北方汉族人COPD易感性无关[2]。 　　1.3 基质金属蛋白酶(MMPs) MMPs是调节细胞外基质降解、合成的主要酶类，由20种结构和功能相关的蛋白水解酶组成，其中MMP1、MMP9和MMP12与肺气肿关系密切。MMPs增多使气道结构细胞失去正常的支撑作用，参与炎症相关的组织重塑和修复。MMP1G-1670GG和MMP12Asn357Ser多态性与肺功能下降有关[3]。COPD者金属蛋白酶-2组织抑制子(TIMP-2)的基因多态性(+853G/C、-418G/C)明显增高，基因突变使TIMP-2活性降低导致患病肺组织中MMP/TIMP-2处于不平衡状态，MMP升高促使COPD的发生[4]。 　　1.4 细胞色素P4502A6(CYP2A6) CYP2A6是参与体内尼古丁代谢的主要酶类，基因变异可改变酶的活性，影响尼古丁的代谢速率，该基因具有高度多态性，已发现22种等位基因。体内实验表明携带CYP2A6*2、*4、*5、*7、*9等等位基因者，酶的活性降低或消失。CYP2A6缺失型等位基因对肺气肿有保护作用，可能由于缺失型等位基因造成酶活性丧失，从而改变了个体的吸烟行为[5]。 　　2 COPD与细胞因子的基因多态性 　　2.1 肿瘤坏死因子Α(TNF-Α) TNF是一种促炎细胞因子，由单核/巨噬细胞分泌，有TNF-Α、TNF-Β 两种类型。TNF-Α可促进气道平滑肌增殖和改变平滑肌功能，诱导自身和IL-1、IL-6等细胞因子的产生。TNF-Α的基因长4kb，应用聚合酶链反应-单链构象多态性(PCR-SSCP)技术对TNF-Α基因启动子区域进行分析， -308位存在G/A等位基因多态性，其中G等位基因频率较高，为野生型;A等位基因频率较低，为突变型。TNF-Α-308位G/A多态性可影响TNF转录，该位的碱基突变影响TNF产量。TNF-Α-308位基因多态性与吸烟相关的COPD关系密切[6]。通过TNF-Α基因敲除小鼠的研究，在吸烟导致的急性炎症、组织的不断破坏和肺气肿的前期病变中TNF起关键作用，TNF-Α启动子多态性在筛查吸烟的COPD患者中起重要的指导作用[7]。而研究显示TNF-Α启动子等位基因不影响白种人