进一步加强对脓毒症发病机制的探讨.pdfVIP

通常烧伤或创伤病人外周血Th细胞减少，即使存活的Th细胞也多表现为免疫麻痹。T淋巴细胞增殖和 细胞因子分泌缺陷与死亡率相关。 在探索脓毒症发生机制过程中，人们渐渐认识到机体并非一盲处于促炎状态，免疫功能紊乱与大量 淋巴细胞凋亡及免疫受抑状态密切相关。研究表明，免疫系统时刻发牛着凋亡，它在维持免疫稳态和自 身免疫耐受方面起着决定性作用。如胸腺细胞的选择、生发中心的发育、杀伤细胞对靶细胞的杀伤，以 及免疫应答结束后效应细胞的清除等都是通过凋亡来实现的。因此，凋亡机制紊乱就会引起白身免疫性 疾病。、jk已明确，在动物和人类脓毒症中，大量CD4+T淋巴细胞和B淋巴细胞发生了凋亡。而非致死性 烧伤小鼠3小时后，同样也观察到小鼠脾脏、胸腺和小肠内淋巴细胞凋广明显增加。严重脓毒症时CD4+T 细胞和滤泡树突状细胞缺失将是灾难性的，因为B细胞、CD4+T细胞和滤泡树突状细胞的消失预示着抗 体产生、巨噬细胞活化和抗原提呈功能丧失。 许多研究提示，淋巴细胞凋亡与免疫功能抑制密切相关，抑制淋巴细胞凋亡能有助于改善机体免疫 功能，进而提高生存率”1。另外，通过对T淋巴细胞凋亡机制和调控的研究，应用死亡因子特异性抗体 中和循环中凋亡诱导物或抑制凋亡信号传导途径中天冬氨酸特异性半胱氨酸蛋白酶(caspase)表达，可 达到抑制特异性T淋巴细胞亚群捌亡的目的。因此，精确调控淋巴细胞凋亡可能为防治脓毒症开辟一条 仝新、可行的途径。 2凝血功能障碍 近年来，随着对脓毒症发病本质认识的加深，人们注意到凝血系统对脓毒症的发病过程具有重要影 响，它与炎症反应相互促进，共同构成脓毒症发生、发展中的关键因素。抑制异常凝血反应可以影响炎 症和脓毒症的病理进程，具有一定的治疗效果。但是，单一抑制凝血过程并不能有效防治脓毒症，只有 同时针对抗凝和抗炎环节进行干预才能在临床上取得理想的疗效。重组人活化蛋白质c(APC)是日前少 数具有改善脓毒症效果的抗凝药物，2001年美国FDA批准重组APC用于重度脓毒症的治疗。国际多中 心的随机临床试验表明，重组APC可使死亡的相对危险降低19．4％和绝对危险降低6．I％，这在脓毒症研 究史上被认为是突破性的进展。Hj药后病人的血浆D—j：聚体和IL一6水平降低，提示凝血活性和促炎囡 了生成受抑。分层分析进一步显示，病情愈重，受益愈大：多器官功能障碍综合征病人死亡率降低7．4％； APACHE II≥25的病人死亡率降低12．8％。 B(NF—K K 值得注意的是，APC可影响转录因子核因予一K B)的活性，而NFB是炎症反应重要的信 水平则显著降低。进一步分析发现，APC替代疗法不仅对蛋白C水平较低的脓毒症病人有效，而且对蛋 白C水平没有降低的患者同样有效。表明APC对脓毒症的疗效还可能与其抗炎特性有关。肝素虽然具有 较强的抗凝效应，但其抗炎作用较弱，对脓毒症缺乏确切治疗效果。我们认为，重组APC成功的最大意 义是反映了高凝问题在脓毒症中的重要性，以及抗凝、促纤溶和抗炎在脓毒症的治疗中的前途。但目前 重组APC的价格比较昂贵，因此开发或寻找其他具有抗凝、促纤溶和抗炎等方面作用的廉价抗凝药是十 分必要的。 内皮细胞作为凝血利炎症相互作用的“桥梁”，脓毒症状况下炎症因子可诱导其表达组织因子，激 活外源性凝血途径：内皮细胞也可在凝血酶、纤维蛋白的诱导下表达粘附分子，释放炎症介质和趋化因 子，进一步放大炎症反应。因此，内皮细胞的损害可促进脓毒症的发生与发展，如何保护内皮细胞并调 127 节其功能列脓毒症的临床治疗具有重要意义。 3神经内分泌免疫网络 神经系统在机体炎症反应及脓毒症的发展中居重要地位。胀毒症早期，神经系统即将炎症信息迅速 传递到中枢神经，从而通过调节内分泌、免疫系统等影响脓毒症的病理过程。近年来的研究表明，神经 系统本身也可通过神经递质直接参与调节脓毒症的发生与发展，这为脓毒症的防治提供了新思路。 下丘脑一垂体一肾上腺(HPA)轴是脓毒症时神经系统重要的抗炎途径。HPA轴如果遭到破坏或功能 1；足，可促进脓毒症的发生和发展。己证实，外周应用内毒素和TI。一lD即可通过体液途径或迷走神经 等激活tIPA轴。I 体分泌促肾上腺皮质激素(ACTH)。ACTH通过血循环到达肾上腺皮质，促使其释放盐皮质激素和糖皮质 激素，进而调控机体炎