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维普资讯 亿 与 生 物 Z程 2007，Vo1．24No．9 Chemistry Bioengineering 盐酸纳布啡的合成 郑华章 。李 杰 ，张迎庆。 (1．宜昌人福药业有限责任公司，湖北 宜昌443003；2．湖北工业大学生物工程学院，湖北 武汉 430068) 摘 要 ：以蒂巴因为起始原料 ，经氧化 、高压氢化、乙酰化、氰化、脱 3一位 甲氧基 的甲基、水解、缩合、还原、成盐 ，合成 了盐酸纳布啡，总收率达 l8．7 。改进 的合成工艺原料 易得 、操作简便、成本低、中间产物质量得到控制 、目标化合物质 量符合药用要 求，适 宜于工业化 大生产 。 关键词 ：盐酸纳布啡 ；蒂巴因；合成 中图分类号 ：TQ463 文献标识码 ：A 文章编号 ：1672—5425(2007)09—0019—03 盐酸纳布啡 (Nalbuphinehydroch1oride)为 (一)一 盐酸纳布啡属 14一羟基吗啡类型。以蒂巴因为原 17一(环丁烷 甲基)一4，5a一环氧基一3，6a，14-三羟基 吗啡 料 ，参考纳洛酮的合成方法及相关文献_2]，用过氧化 喃盐酸盐 ，是一种吗啡类中枢镇痛药 ，其化学结构与纳 氢进行氧化 ，引入 14位羟基 ，制得 14-羟基可待因酮 洛酮和羟吗啡酮极为相似。盐酸纳布啡是阿片受体的 (Ⅱ)；进行高压氢化得到Ⅲ；在 乙酸酐中酰化制得Ⅳ； 激动一拮抗混合型镇痛剂[1]，成瘾性极小，可用于各种 同溴化氰反应获得V；用三溴化硼脱去 3一位甲氧基的 疾病引起的中度到重度疼痛的止痛治疗。其不 良反应 甲基得到Ⅵ；硫酸水解脱去乙酰基和氰基得到Ⅶ；同溴 与吗啡及其它阿片药相似 ，但 比吗啡轻 ，其依赖性仅与 甲基环丁烷进行缩合制得W；用硼氢化钠还原 6一位羰 WHO肯定的非麻醉药喷他佐辛相 当，然而其镇痛作 基即得纳布啡 (Ⅸ)，最后加盐酸制得盐酸纳布啡 (I)。 用却是喷他佐辛 的3倍 ，且盐酸纳布啡在精神、拟交 合成的工艺路线如下： 感 、呼吸抑制等方面的副作用都 比喷他佐辛和吗啡等 药物低 ，因而有广泛 的应用价值 ，国外已作为麻醉辅助 用药以及手术后止痛药等用于l临床 。目前该药品在我 国还未上市。 作者以蒂巴因为起始原料合成了盐酸纳布啡，主 蒂 巴因 II III 要在中间产物质量控制 、简化操作手续 、降低成本方面 进行了改进 ，目标化合物质量达到药用要求 ，合成工艺 更适宜于工业化大生产。 l 实验 Ⅳ V 1．1 原料 、试剂与仪器 蒂巴因，青海制药有限公司。所有试剂均为国产 化学纯。 FTS一65A 型傅 立 叶变换 红 外光 谱仪 ，Varian Ⅵ Ⅶ Ⅷ INOVA-600型超导核磁共振仪 ，FISONS一1108型元 素分析仪，Zabspee型高分辨质谱仪，Waters1525— 2487型液相色谱仪。 1．2 方法 1．2．1 合成工艺路线 Ⅸ 收稿 日期 ：2007--07--03 作者简介：郑华章(1973一)，男，湖北监利人，在职硕士研究生，工程师，主要从事化学药物、生物药物的研究开发；通讯联系人：张迎 庆 ，博士 ．副教授 。 维普资讯 团