麦冬多糖MDG―1油混悬长效注射剂的制备及药动学评价.docVIP

麦冬多糖MDG―1油混悬长效注射剂的制备及药动学评价 　　[摘要] 目的：对制备的不同处方的注射用麦冬多糖MDG-1油混悬剂进行大鼠体内药动学评价，探究利用油性混悬释药系统以实现MDG-1注射长效给药的可行性?方法：采用反溶剂沉淀法制备MDG-1微粒，对其粒径?粒径分布进行表征；在低黏度的大豆油中加入高黏度的蓖麻油或加入硬脂酸铝，制备不同黏度的油性介质，对其进行流变学性质考察，筛选较优处方进行体内评价?结果：微粒体积平均粒径D（4，3）为21.81 μm，径距为2.63；对筛选的大豆油-蓖麻油混合油（2∶3）及2%，4%硬脂酸铝凝胶化大豆油处方进行体内评价，其中4%硬脂酸铝凝胶化大豆油处方能够极显著降低Cmax，显著延长表观t1/2，MDG-1释放时间可达数天?结论：利用高黏度的油性介质来实现MDG-1注射长效给药具有可行性? 　　[关键词] 麦冬；多糖；油混悬剂；长效注射剂；药物动力学 　　[收稿日期] 2014-02-13 　　[基金项目] 国家教育部“新世纪优秀人才支持计划项目（NCET-13-0906） 　　[通信作者] 林晓，教授，主要从事药物新剂型研究，Tel：（021E-mail：shutcmlx@163.com 　　[作者简介] 时潇丽，硕士研究生，Tel：（021E-mail：shixiaolihappy@ 　　麦冬多糖MDG-1是从临床常用中药麦冬中提取纯化得到的天然均一相对分子质量的β-D-果聚糖，通过整体实验?离体实验以及细胞分子生物学水平的研究均已证实其具有良好的抗心肌缺血作用[1-3]?然而，由于MDG-1高度的亲水性以及～2 nm的分子尺寸，使得其体内药物动力学行为不佳[4-5]，具体表现为：口服生物利用度仅约1.7%；静脉注射给药后迅速以原型经肾排泄，给药后1 h心组织药-时曲线下面积仅占血浆的3.3%，利用率极低? 　　目前，实现亲水性药物长效给药的方法主要有2种[6 ]：①将药物装载于具有缓释或控释作用的呈递系统中给药，通过延缓药物的释放而实现长效；②对药物进行结构修饰，如疏水修饰和聚合物修饰，通过增强药物的血浆滞留能力而实现长效?2种方法有着各自的优缺点?例如，方法①无需改变药物结构，药物以原型的形式给药；而方法②常常可获得更长的血浆滞留时间?更好的药物稳定性和更理想的释药行为? 　　具体而言，方法①中常用的有油性混悬释药系统?在体凝胶释药系统和微球释药系统等?它们可以单用，也可联合使用?油性混悬释药系统的组成和制备工艺相比之下最为简单，药物油混悬制剂有时即可获得理想的长效性能，例如，一种牛生长激素释放因子类似物的中链甘油三酯混悬制剂经牛皮下注射给药后可有效地升高其血中生长激素浓度至少14 d[7]?本实验以麦冬多糖MDG-1为模型药物，探究利用油性混悬释药系统以实现MDG-1注射长效给药的可行性，并为其他多糖类药物提供一定借鉴? 　　1 材料 　　EUROSTAR Digital 20电动搅拌器（德国IKA公司）；MasterSizer 2000激光粒度仪（英国Malvern仪器有限公司）；Anton Paar MCR101旋转流变仪（奥地利安东帕有限公司）；Agilent 1200高效液相色谱仪（FLD荧光检测器，美国Agilent科技公司）；Shodex Sugar KS-802 色谱柱（8.0 mm×300 mm）?Shodex KS-G保护柱（日本东京）；Hitachi F-4500荧光分光光度计（日本东京）；Labnet VtexMixer VX200型涡旋振荡器（美国Labnet公司）；FA1004N型电子天平（上海精密科学仪器有限公司）；BP211D Sartorius型电子天平（德国赛多利斯公司）；Minispin离心机（ 德国，Eppendorf）；TGL-10B高速离心机（上海安亭科学仪器厂）；DZF-6050真空干燥箱（上海一恒科学仪器有限公司）；85-2B型恒温磁力搅拌器（江苏省金坛市医疗仪器厂）? 　　麦冬多糖MDG-1（自制[8]）；注射用大豆油（浙江田雨山药用油有限公司）；康派特医用胶（北京康派特医疗器械有限公司）；无水吡啶?无水二甲亚砜（DMSO）（Acros Organics，Geel，比利时）；异硫氰酸荧光素（FITC）（Sigma，St. Louis，MO，美国）；失水山梨糖醇脂肪酸酯（司盘80）?硬脂酸铝?二丁基二月桂酸锡?蓖麻油?高氯酸?氢氧化钠?磷酸二氢钠?磷酸氢二钠?肝素钠?乙醚?石油醚（60～90 ℃）?异丙醇?无水乙醇等（AR，国药集团化学试剂有限公司）? 　　SD大鼠，220～250 g，雄性，清洁级，合格证号SCXK（沪）（2008-0016），购于上海西普尔-必凯实验