特异生境真菌的抗真菌活性筛选和八个菌株的化学成分的研究.pdf

摘 要 摘要 真菌感染性疾病一直危害着人类的健康。在治疗真菌感染的过程中，抗真菌 药物的发展过程经历了大约三个阶段：早期以天然产物药物灰黄霉素和两性霉素 为主；20世纪80年代后以唑类为代表的合成药物是研究的热点；近几年系统真 菌感染在临床发病率逐年增加、耐药性病原真菌不断出现的时候，echinocandim 类药物的上市和sordarins类化合物成为热点预示着天然产物重新成为抗真菌药 物研究的重点。 自然界天然产物数量巨大，种类繁多，在生命过程中起着生理调节、信号传 递以及化学防御等重要作用，而且有活性的天然产物又是药物开发的重要资源。 真菌是能够产生新结构天然产物的重要生物类群之一。特异环境真菌，包括海洋 真菌和植物内生真菌等，由于其特殊的生存环境可以产生结构独特，骨架新颖的 次生代谢产物，近年来已成为发现新药物或者先导化合物的重要资源，备受科研 工作者的关注。 本文以本课题组保藏的204株海洋真菌和植物内生真菌为研究对象，进行少 量发酵，对其提取物进行抗真菌(白色假丝酵母)活性的测定，挑选出60个具 抗真菌活性的菌株。结合菌落形态，抗真菌活性以及提取物薄层层析显色等特征 系统的分离纯化，并利用核磁共振、质谱、紫外光谱、红外光谱、旋光和x．射 线单晶衍射等方法对得到的纯化合物进行结构鉴定。共分离鉴定了3个具显著抗 真菌活性的化合物和其他57个纯化合物，其中有23个新化合物。初步研究了部 分化合物的生物活性。 A 从C56菌株固体发酵产物中分离并鉴定了8个化合物，包括6个brefeldin 类型的大环内酯类化合物(其中1个新化合物)，1个吲哚二萜化合物和1个二 酮哌嗪杂合萜化合物。BrefeldinA有很强的抗菌、抗肿瘤活性，对其衍生物和抗 肿瘤作用机制的研究一直都在进行，有望开发为抗肿瘤药物。后二者是一类真菌 毒素，能够引起哺乳动物的震颤麻痹。 从AFll9和AF251菌株固体发酵产物中分离并鉴定了13个化合物，8个对 三联苯类化合物及其衍生物，1个环七肽化合物，2个含氯黄酮类化合物和2个 摘 要 二苯醚类化合物。MTT实验和流式细胞仪测定表明对联苯类化合物对肿瘤细胞 增殖有较强的抑制作用，主要表现为细胞周期延缓，最终导致细胞死亡。 从AF228菌株固体发酵产物中活性追踪分离到1个抗真菌活性化合物霉酚 酸，并得到其晶体结构。 从AF219菌株固体发酵产物中活性追踪分离到一个抗真菌活性很强的化合 并呋喃酮等。其中有1个新结构的二萜化合物。 从D．20菌株固体发酵产物中分离并鉴定了5个化合物，4个倍半萜和1个 化合物双酚A。其中2个菖蒲二烯结构的倍半萜是新化合物。 从XZ．53菌株固体发酵产物中离并鉴定了3个化合物，2个聚酮化合物和1 个聚酮杂合萜化合物，其中1个聚酮是新化合物。 从TF．5菌株固体发酵产物中离并鉴定了20个化合物，8个二氢异苯并吡喃 酮类化合物，其中3个含氯的是新化合物；7个萜类化合物，其中有5个新结构 的倍半萜；还有其他3个新化合物和2个已知化合物。 本文研究结果表明，海洋真菌和植物内生真菌等特异环境来源的真菌能够产 生抗真菌活性的天然产物和新结构的天然产物，这些天然产物是新药研发重要的 先导化合物。 关键词：真菌；抗真菌活性；天然产物；结构鉴定 2 Abstract diseaseshave mankind’S the Fungal longendangeredhealth．During of of processcuring infections，thedevelopmentantifungalagents fungal three natural medicines experienceds