基因技术在逆转肿瘤细胞多药耐药性上的应用.pdfVIP

维普资讯 608 肿瘤2004年 11月25日第24卷第6期 TumorNov．2004，Vo1．24。No．6 综 述 基因技术在逆转肿瘤细胞多药耐药性上的应用 黄明主。 李 杰 关键词 ：基因疗法； 肿瘤细胞，培养的； 多药耐药性 中图分类号：R73—36 1 文献标识码 ：A 文章编号：1000—7431(2004)06—0608—03 MDR(multipledrugresistance)调节剂或化学增敏剂可 义共轭物可能在体内基因治疗上有重要的应用前景．已发现 通过抑制P—gP输出泵的活动来逆转经典的耐药表型。应用 70 非小细胞肺癌 (non-smallcelllungcancer，NSCLC)患者 MDR调节剂的一个障碍在于所需治疗剂量下的内在毒性。 共同表达 MRP和bcl一2蛋白，MRP和 bcl-2在耐顺铂的肺 例如，环孢菌素A可引起心脏功能衰竭 、高血压、高胆红素 腺癌细胞株有相加或协 同作用。Wang等口]用 bcl一2或／和 血症和免疫抑制等。并且肿瘤细胞可形成针对所用化学增 MRPASODN治疗 A ，DDP细胞株后发现，耐药细胞对顺 敏剂的抵抗 ，即所谓的第三抵抗。因此 ，很有必要发展一些 铂的抵抗分别降低到6．5倍、7．2倍和4．8倍，并且与 MRP 有选择性的、低毒高效的策略来克服 MDR。研究表明，肿瘤 和bcl一2的表达降低相平行 ，同时对表阿霉素和依托泊甙的 细胞产生 MDR的根本原因是某些基因不协调表达，导致某 敏感性增加。ASODN能通过促进凋亡来减轻耐药，这可能 些与 MDR相关的蛋白质和酶上调或下降，从而产生耐药。 为对传统治疗无效的NSCLC患者提供新的治疗方法。人 因此从理论上讲，在基因水平逆转 MDR将是解决问题的关 MDR1启动子上游 的 MED-1(multiplestartsiteelement 键。目前此方面的研究主要集中在 MDR1基因及某些癌相 downstream)顺式作用元件的顺序和构型对人 MDR1基 因 关基因。反义核酸技术给耐药逆转提供 了新 的高效特异性 是特异的。Marthinet等[4J以MPG(含 27个残基 的嵌合型 的方法，较传统的MDR逆转方法有较多优势。近来发展起 肽)为载体把含有 MED-1序 列 的 12个核苷酸长度 的 来的RNA干涉技术，为肿瘤多药耐药 的基因逆转提供了新 AS0DN和 12个核苷酸长度的双链 0DN 引入 白血病细胞 的方法。 株 CEM／VLB0．45后 发现 ，CEM／VLB0．45细胞在长春新 1 反 义寡 核苷酸 技术 (antisenseoligodeoxynucleotides， 碱存在下，其生存能力降低到原来的63 ，表明它们对长春 ASODN) 新碱的抗性被逆转。 AS0DN就是用一段人工合成 的能与 RNA或 DNA互 2 核酶技术 补结合的寡核苷酸链来抑制基因的表达。目前至少有 12种 核酶是一类具有酶活性的 RNA分子 ，它能特异性地识 使用ASODN来治疗疾病 的临床实验，例如克隆病 、非霍奇 别mRNA中的GUC序列，并催化 RNA的剪切反应．这种 金淋巴瘤以及包括人类免疫缺陷病毒 (HIV)和巨细胞病毒 作用无需能量就能使 RNA被降解，使之无法进行转录和翻 在 内的病毒感染性疾病。由于不能有效地把寡核苷酸转运 译 ，而且催化效率很高，一分子核酶可切割多分子 的靶 到细胞内特定的作用部位，因此限制了其应用。在体外实验 RNA，自身不被 消耗可重复使用。另外，核酶不编码蛋 白 中，微脂粒可作为有效的