肿瘤细胞信号传导的研究进展.pdfVIP

维普资讯 国外医学遗传学分册 2004年 8月 15日笫 27卷第 4期 SectionGenetForeignMealS — — ei Aug ． ：!I_ !： !： · 综述 · 肿瘤细胞信号传导的研究进展 黄带发 孙开来 摘要 细胞信号传导紊乱是肿瘤细胞生长的特征，信号传导的高效性及信号通路间的交叉，显示 信号传导在肿瘤发生、发展中发挥重要作用，对信号通路的深入了解必将促进肿瘤治疗的革新。 关键词 肿瘤； 细胞信号传导通路 细胞信号通路是细胞应答内外环境信息，经信 调节皮肤、肠上皮干细胞数量。现已发现90％的成 号网络整合作用调节基因表达及细胞的增殖、分 人上皮组织肿瘤与 HhW／nt通路调控异常有关，该 化、发育、死亡的途径。癌症几乎都起源于单个体细 通路突变是APC杂合子、PTCH杂合子病人结肠癌 胞和他们的祖细胞，是一种体细胞遗传疾病。现在 和上皮基底细胞癌极端高发的原因。研究表明APC 比较公认的癌发生模式是多基因突变、多因素、多 突变失活或 B．连环素突变激活的结肠癌中，p．连 途径、多步骤的过程。细胞信号修饰和改变所有细 环素 T／cf活性增强，引起 c．myc过表达促进肠上皮 胞的行为和功能，细胞生长、分化和死亡的许多方 过度增生而致瘤。正常APC与Tcf-1共同抑制Wnt 面都受细胞内外正性和负性信号平衡的调控，肿瘤 引起的上皮细胞肿瘤转化作用。该通路的致癌机 细胞生长失调的发生是以信号传导紊乱为特征的， 制：Duman．Scheel等121发现Hh信号通过上调cvclinD 在肿瘤细胞中这种平衡被打破引起基因产物改变、 和E，增进G／S周期蛋 白表达失调而促进细胞增殖 细胞间正常的相互接触抑制功能丧失，从而获得生 和肿瘤生长。VnadeWetering等发现Wnt通过抑制 长优势lI【。下面就 目前证实与肿瘤形成有关的几条 GSK3B活性 ，减少 B．连环素的降解，使该蛋 白积 通路进行综述。 聚于细胞核与TCF家族成员结合，B．连环素 ／TCF． 4复合物通过调控 c．myc和p21cn’～ 活性 ，抑制细 1 与肿瘤发生有关的主要信号通路 胞分化，使结肠癌细胞转化为腺体样祖细胞 3[1。最 1．1 Hh／Wnt通路 近Watkins等4【I发现SHh在肺上皮修复和损伤时被 Hedgehog(Hh)信号在组织结构形态形成过程 强激活，肺神经内分泌前体细胞的Hh信号模式和 中具有重要作用 ；哺乳类有 3个 Hh基因：sonic 一 部分小细胞肺癌亚类相似。由于该通路与肿瘤发 (Shh)、Indian(Ihh)和Desert(Dhh)，该基因信号缺失 生关系，Taipale提出干细胞可能是HhW／nt通路与 与许多发育缺陷和畸形有关。Hh信号传导大部分 癌的连接点，是肿瘤发生的起始位点圈。 通过持续的相互抑制方式，受肿瘤抑制基因Ptc和 1-2 酪氨酸激酶 ( K)／Ras／有丝分裂因子激活蛋 原癌基因Smo调控。Wnt基因与果蝇Wingless同 白激酶 (MAPK)通路 源，它最重要的作用是诱导形成新的胚胎轴 ，其受 PTK是一大家族 ，大多数细胞生长因子的受体 体是低密度脂蛋白受体相关蛋白(LRP)Frizzled(Fz) 都含有PTK，几乎所有的生长因子刺激细胞增殖的 蛋 白家族 ，通过稳定 B．连环素 (B．catenin)，然后 信号和细胞因子信号都离不开酪氨酸激酶