肿瘤多药耐药性及其逆转策略.pdfVIP

2009年第 25卷第 6期 包 头 医 学 院 学 报 V01．25 NO．6 2009 JOURNAL OFBAOTOU MEDICALCOLLEGE 1O1 肿瘤多药耐药性及其逆转策略 赵艳飞 于跃利 兰明阳 贾志勇 (包头医学院第一附属医院，内蒙古 包头 014010) 联合化疗对恶性肿瘤患者有积极的意义，但肿瘤细胞产生 细胞核，有些药物即使进入核 内也会很快被转运到胞质 中，以 的耐药性又是肿瘤化疗失败最常见而又最难解决 的问题之一。 胞吐的方式排到细胞外 。 肿瘤细胞产生耐药性是多方面 的，其 中以多药耐药性 (multi— 1．2 酶介导的 MDR drugresistance，MDR)最为常见 1【2。多药耐药性是指肿瘤细胞 1．2．1 谷胱甘肽转移酶介导的MDR 谷胱甘肽转移酶 (glu- 在接触一种抗恶性肿瘤药物后 ，产生 了对多种结构不 同、作用 tathione--S--transferase，GST)是一组与细胞解毒功能有关的 机制各异的其他抗恶性肿瘤药物 的耐药性 。研究MDR产生的 酶，主要机制为 ：(1)催化 GSH与亲 电性物质 (烷化剂、蒽环类 机制、寻求有效的耐药逆转剂及逆转措施 ，克服 MDR现象 已成 抗癌药物及疏水分子)结合 ，使其更有极性而从尿液中排 出或 为国内外的研究热点。 代谢为无毒性的醇类物质 ；(2)因GSH结构是 MRP泵 的底物 ， 1 肿瘤 MDR产生的机制 所 以GST一7c可调节 MRP耐药程度 ；(3)GST一c的非特异性 MDR的发生是肿瘤细胞从细胞膜 、细胞质和细胞核 内产 结合作用可协助药物通过 P—gp形成 的药物外排泵作用。最 生的多种途径综合作用的结果，其形成机制非常复杂 。 新 的研究证实能够通过蛋 白一蛋白相互作用 ，调节丝裂原活化 1．1 膜糖蛋 白介导的MDR 的蛋 白激酶信号通路 (MAPK)，从而影 响细胞生长及细胞凋 1．1．1 P一糖蛋 白介导的经典 MDR P一糖蛋 白(P～glyco— 亡 ]。 protein，P—gP)是 由多药耐药基 因MDR1编码 的一种跨膜糖 1．2．2 拓扑异构酶 Ⅱ介导 的 MDR 拓扑异构酶 Ⅱ(topoi— 蛋白，它属于典型的ABC(ATP-- bindingcassette)转运蛋 白超 somerase，TopoⅡ)是存在于细胞核内催化 DNA双链拓扑异构 家族成员。P—gp是一个 ATP依赖性的药物外排泵，能利用 体相互转换的基本核酶，可改变 DNA 的拓扑形式，参与 DNA ATP水解释放 的能量主动将疏水亲脂性化疗药物转运至细胞 复制、转录、重组和修复等许多重要活动。TopoⅡ介导的MDR 外，导致细胞内药物浓度低予杀伤浓度 ，从而使肿瘤细胞产生 表纤维耐药细胞酶转录水平和活性降低 ，同时，TopoⅡ还可以 MDR。一般与疏水性药物(如阿霉素)引起 的耐药有关 。 参与特殊耐药基因的调控，合成出具有特殊排泵功能的膜蛋 1．1．2 多药耐药相关蛋 白介导的 MDR 多药耐药相关蛋 白 白，将药物泵出胞外 ，从而产生耐药。 (multidrugresistanceassociatedprotein，MRP)与 P—gP有某 1．2．3 蛋 白激酶 C介导的 MDR 蛋 白激酶 c(pr0teinkinase 种程度上 的序列 同源性，同属 ABC转运蛋 白超家族 。MRP可 C，PKC)是 由一个超基因家族编码 同源性很高的相关分子组成 通过促进谷胱甘肽结合药物从细胞 内的排 出而产生 MDR ，其 的一组酶，在 MDR的发生、发展 中起重要作用 。另外，PKC也 介导的耐药性弱于 P—gp介导的耐药性 。研究表明由MRP引 可使 M