microRNA调控大脑皮层发育新机制.docVIP

microRNA调控大脑皮层发育新机制 上海交通大学生命科学与技术学院孙涛教授研究中发现microRNA-7通过调节p53下游靶基因可以影响小鼠大脑的大小。 ? ? 　　近日，上海交通大学生命科学与技术学院孙涛教授在microRNA调控大脑皮层发育机制研究方面的新进展，研究中发现microRNA-7(缩写为miR-7)通过调节p53下游靶基因可以影响小鼠大脑的大小。相关文章发表于2014年5月8日的《Cell Reports》杂志上。 　　哺乳动物大脑皮层发育的大小和形态对于大脑正常功能的行使具有重要意义。新生儿中的小脑症(microcephaly)患者，通常有智障，语言功能发育迟缓，身材矮小等症状。由于对患病机理缺乏认识，至今对小脑症尚无有效的早期诊断技术和治疗手段。 　　孙涛教授研究团队通过微阵列分析，筛查出在大脑皮层发育中高表达的miR-7家族，随后利用micrornA海绵体(Sponge)技术吸附miR-7，巧妙地构建了miR-7家族的条件性敲低转基因小鼠品系。研究发现，敲低miR-7的表达后小鼠大脑皮层体积显著减小。进一步实验表明miR-7通过调节放射性胶质细胞向神经中间祖细胞分化数量，以及神经中间祖细胞的生成和凋亡，控制神经发生和大脑的大小。他们进一步通过RNA测序(RNA-Seq)技术和生物信息学分析，发现miR-7通过沉默p53信号通路中的多个靶基因，例如Ak1和p21，对神经发生进行调控。 　　该研究揭示了microRNA在大脑皮层发育的重要作用，为进一步研究人类小脑症的致病机理提供了遗传学基础。本研究中microRNA在神经发生中和p53通路之间的关联，为日后系统化研究miR-7和p53的网络调控提供了全新的思路。microRNA海绵体(Sponge)技术的成熟运用亦为今后高效地研究microRNA的载体功能提供了便捷的手段。 　　原文摘要： Growth of the Developing Cerebral Cortex Is Controlled by MicroRNA-7 through the p53 Pathway Andrew Pollock, Shan Bian, Chao Zhang, Zhengming Chen, Tao Sun 　　Proper growth of the mammalian cerebral cortex is crucial for normal brain functions and is controlled by precise gene-expression regulation. Here, we show that microRNA-7 (miR-7) is highly expressed in cortical neural progenitors and describe miR-7 sponge transgenic mice in which miR-7-silencing activity is specifically knocked down in the embryonic cortex. Blocking miR-7 function causes microcephaly-like brain defects due to reduced intermediate progenitor (IP) production and apoptosis. Upregulation of miR-7 target genes, including those implicated in the p53 pathway, such as Ak1 and Cdkn1a (p21), is responsible for abnormalities in neural progenitors. Furthermore, ectopic expression of Ak1 or p21 and specific blockade of miR-7 binding sites in target genes using protectors in vivo induce similarly reduced IP production. Using conditional miRNA sponge transgenic approaches, we uncovered an unexpected role for miR-7 in cortical growth through its interactions with genes in the p53 pathway.