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儿茶酚胺敏感性多形性室速北京大学人民医院 作者：张萍　 2011-10-12 儿茶酚胺敏感性多形性室速（CPVT）是一种具有遗传特征的原发性心电疾病，以运动或激动后出现晕厥、猝死为主要临床表现，多无器质性心脏病，好发于年轻人群，具有较高的致死性，因而了解和掌握CPVT的临床特点、治疗策略十分必要，本文将就CPVT得相关问题进行阐述。 1.概 述 交感神经系统的突然激活能使有心脏疾病患者产生一系列的致命性心律失常，这些心脏疾病既包括后天获得性疾病，例如心肌缺血和心力衰竭，又包括遗传性致心律失常性疾病，例如长QT综合征。而另有一些患者在无任何心脏结构及心电图异常的情况下，儿茶酚胺仍能诱发室性心律失常，这就是儿茶酚胺敏感性室速。 早在1975年Reid就描述了此病的临床现象， 1978年由Coumel等[1]报道了这类疾病不仅表现为室速、晕厥和猝死，还发现部分患者有家族聚集现象，但也有散发的病例。他们把具有这种临床特征的疾病称为儿茶酚胺敏感性多形性室速。Coumel总结的CPVT具有三个典型特征：①心律失常的发生与肾上腺素分泌增多（运动或情绪激动）有关；②心律失常发生时表现为典型的双向性室速，而在休息时心电图无明显异常；③心脏结构正常。 CPVT被认为是一种遗传性相关性心律失常，它的病理生理学机制已经越来越多的被阐明。 2.遗传学特征 目前的研究证明CPVT具有家族聚集现象，属于遗传性疾病，其遗传模式有两种：常染色体显性遗传和常染色体隐性遗传。 2.1.常染色体显性遗传性儿茶酚胺敏感性多形性室速 1995年Leenhardt报道了第一个家族性CPVT，其表型分布符合常染色体显性遗传模式。Scan等对两个儿茶酚胺敏感性多形性室速的大家系进行了基因连锁分析，发现该病的致病基因位于染色体1q42-4，其突变基因编码RyR2。此后，Prior又报道了4例CPVT患者存在RyR2基因突变，进一步证实常染色体显性遗传性CPVT与RyR2基因突变有关 。随后Laitinen等的研究再次证实RyR2受累是CPVT的原因。RyR2突变导致的常染色体显性遗传性CPVT多见，先证者中约有50%存在RyR2的基因突变， RyR2基因表达的RyR2通道主要分布在心肌细胞肌浆网上，主要作用是调节细胞浆内游离钙离子浓度与平衡的，影响兴奋收缩偶联[4]。研究表明，机体内儿茶酚胺水平的升高，可使突变的RyR2通道出现过度开放，导致舒张期肌浆网大量的钙离子外漏，使细胞胞浆内的钙离子异常增加，导致钙超载，诱发延迟后除极。 近来，越来越多的RyR2突变位点被报道，该基因的突变与不典型或隐匿性致心律失常性右室发育不良（AVRD2）有关 ，提示RyR2-CPVT和AVRD2可能是等位基因性疾病，它们有一些相似的临床表现，均表现为交感激活状态时室速、室颤发生。 2.2 常染色体隐性遗传性儿茶酚胺敏感性多形性室速 2001年，Lahat等首次报道了具有常染色体显性遗传特征的CPVT，通过对7个有血缘关系的贝多因人家族的研究，并发现该型CPVT和贮钙蛋白2（CASQ2）基因的保守区突变有关，这一基因突变位于染色体1p23-21上。该突变基因编码CASQ2编码肌集钙蛋白（calsequestrin），它是心脏的一种高表达蛋白。肌集钙蛋白是一种钙连接蛋白，位于心肌细胞肌浆网的终末池上，能和大量的钙结合，具有中等的亲和力。这些突变似乎是干扰了钙离子和贮钙蛋白的结合, 从而在运动时引起游离钙从肌浆网中渗漏, 而儿茶酚胺则是通过驱动RyR2的开放发挥作用。在高加索家族中又报道了少量的突变基因。有意义的是，目前为止大部分被诊断为CASQ2缺陷的患者，只有当患者一对等位基因都异常时才出现临床病理表现；而杂合子患者的突变基因几乎不表达。因为那条未受损的染色体，由CASQ2编码蛋白的功能得以代偿，而不表现出钙连接功能的异常。CASQ2蛋白功能的在调节心肌钙释放中起着重要的作用 。 实验研究显示RyR2通道和CASQ2蛋白功能异常可使心肌细胞内的钙稳态发生异常，使膜电位出现剧烈的震荡和延迟后除极。 3.临床表现 由运动或情绪激动诱发的晕厥往往是CPVT患者的首发表现，但在一些原先无症状的患者中，心源性猝死也可为首发表现。家系调查发现，大概30%的患者家系中一个或多个成员有早期猝死史，猝死多数发生在儿童期，但也可见较晚期的猝死（20岁以后）。在没有心脏结构异常的患者发生猝死，尸检后往往诊断为特发性室颤。 在大多数情况下，即使患者直到成年期才发病，但实际上症状在儿童早期就已存在。Leenhardt等研究表明，CPVT患者首发症状出现在7.8±4年。 3.1 RyR2相关的儿茶酚胺敏感性多形性室速的表现型 在临床诊断的CPVT中，发现大概50%的患者有RyR2突变。存在RyR2基因缺陷的CPVT患者的发