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第九章 细胞增殖与分化的分子机制 细胞的增殖（proliferation）与分化（differentiation）是生物体整个生命活动中的两个重要事件，与生物体的生长、发育、衰老以及疾病密切相关。 第一节 细胞增殖的分子基础 （一）概念: 细胞增殖（cell proliferation）：指细胞通过生长和分裂使细胞数目增加，子细胞获得和母细胞相同遗传特性的过程，是细胞生命活动的重要体现。 生物体生长包括细胞数目增多、细胞体积增大和细胞外基质的合成。细胞的增多就是细胞增殖的过程。 (二）细胞增殖的意义： 1、生命的延续、繁衍依靠细胞增殖。 低等的单细胞生物依靠细胞增殖分裂繁殖，高等生物依靠细胞减数分裂产生生殖细胞。 2、生物体生长发育依赖细胞增殖。 3、补充生命活动中衰老和死亡的细胞。 4、创伤的修复。 （三）细胞增殖的方式 无丝分裂：没有纺锤体形成，无核膜核仁的消失和重建。 减数分裂：有性生殖中生殖细胞形成过程中发生，连续两次分裂DNA只复制一次。 有丝分裂：有纺锤丝形成，细胞核先分裂再发生胞质分裂，是真核细胞的主要增殖方式。 二、细胞周期 细胞周期（cell cycle）：是指细胞从上一次分裂结束开始到下一次分裂结束为止所经历的整个过程。 细胞周期的划分 一个细胞周期可以分为间期（interphase）和分裂期（metaphase M期）两个大阶段。 间期可以分为G1期、S期和G2期。 细胞周期各期主要特征 G1期：从有丝分裂完成到DNA复制之前的一段时期。特点：大量RNA和蛋白质合成，蛋白质磷酸化，细胞膜转运功能加强。 G1期的后期细胞的自身监控机制可以根据内外环境是否适于细胞增殖而决定是否进入下一阶段S期。这一特定时期在酵母细胞中称为起始点，哺乳动物细胞中称为限制点（R点）。 如环境适于细胞增殖则进入S期，不适合细胞增殖则细胞可能延迟通过G1期或者进入休眠状态。进入休眠状态的细胞蛋白质合成急剧下降（仅有正常的20%），这种细胞称为G0期细胞。 经过R点后的细胞走向： 1、继续增殖细胞：环境适于增殖，进入S期继续增殖； 2、暂不增殖细胞：进入G0期，当受到一定刺激后恢复增殖能力； 3、不再增殖细胞：细胞没有增殖能力，结构和功能高度分化，停留在G1后期直至死亡。 S期：从DNA合成开始到合成结束。特点：DNA复制，组蛋白、非组蛋白合成。S期是整个细胞周期最关键的阶段。 G2期：DNA复制完到有丝分裂开始。特点:合成与M期结构和功能相关的RNA和蛋白质。 M期：分裂期，细胞分裂为两个相同子细胞，遗传物质平均分配。 三、细胞周期调控的相关蛋白 细胞周期的调控有多种蛋白质因子参与，其中最主要的是 细胞周期蛋白（cyclin） 细胞周期蛋白依赖性激酶（cyclin-dependent kinase， CDK） 细胞周期蛋白激酶抑制因子（cyclin kinase inhibitor，CKI，or CDK inhibitor protein CIP） 1、细胞周期蛋白 1983年，以Hunt为代表的科学家在以海胆为对象研究细胞周期时发现。 大多数蛋白质在细胞周期中持续积累 有一类蛋白质含量随细胞周期进程变化而变化：在间期积累,分裂时降解，在下一细胞周期又重复此变化，这种蛋白就是细胞周期蛋白（cyclin）。 2、细胞周期蛋白依赖性激酶CDK的发现 （1）cdc基因和CDC蛋白 1960s ，Leland Hartwell以芽殖酵母为实验材料，分离出了几十个与细胞分裂有关的基因(cell division cycle gene，cdc)。 Paul Nurse等人以裂殖酵母为实验材料，同样发现了许多细胞周期调控基因，其编码的CDC蛋白在G2/M转换点发挥重要的功能。 1983年Timothy Hunt发现并命名周期蛋白—cyclin。 1988年M. J. Lohka 纯化了爪蟾的细胞周期蛋白,这种蛋白与细胞进入有丝分裂期相关，因此命名为MPF（mitosis-promoting factor， 促有丝分裂因子），经鉴定由32KD和45KD两种蛋白组成，二者结合可使多种蛋白质磷酸化—蛋白激酶活性。 1990年，Paul Nurse进一步的实验证明P32实际上是CDC2的同源物，而P45是cyclinB的同源物，从而将细胞周期三个领域的研究联系在一起。 CDC2=CDK1 因此，高等真核细胞的细胞周期调节依赖于结构上相关的异二聚体蛋白激酶家族来完成。 由调节亚单位和催化亚单位组成。 调节亚单位＝cyclin 催化亚单位＝CDK（细胞周期蛋白依赖性激酶）由cdc基因编码 （2）cyclin对CDK 活性调节 CDK单独存在时没有激酶活性，当细胞周期蛋白与之结合后才发生构象改变，活性位点暴露从而激活，产生磷酸激酶活性。 Cyclin