3.16 抗组胺药治疗皮肤病的进展.docVIP

抗组胺药治疗皮肤病的进展 一、历史回顾 1910年Dale等首先从霉菌麦角中取得组胺从而证实了它的存在。20年代组胺被认识为过敏性疾病（如鼻炎和荨麻疹）的主要致病介质。1937年Staub 和Bovet 发现了组胺拮抗剂；1942年第一个抗组胺药Phenbenzamin进入市场，1945年化学合成了苯海拉明，1946年又先后合成了安替斯汀（antistin）和派力苯（pyribenzamine），从1942~1981年间共有超过40种第一代抗组胺药问世，其基本的药理作用是与组胺竞争靶细胞膜上的受体，阻断组胺与之结合后产生的生物效应。它本身并不能中和或破坏组胺，也不能减少组胺的释放。第一代抗组胺药治疗过敏性疾病的优点为“安（全）、灵（验）、（方）便、（价）廉”，但同时又存在着“困（倦）、耐（受）、短（效）、干（渴）”等明显的缺点。按化学结构不同可分为6类，即1，乙醇胺类（如苯海拉明）；2，烷基胺类（如扑尔敏）；3，乙烯二胺类（如派力苯）；4，哌嗪类（如安泰乐）；5，吩噻嗪类（如美喹他嗪）；6，哌啶类（如赛庚定）。除抗组胺作用外，不同的抗组胺药还可能同时具有不同程度的抗胆碱作用、抗炎、抑制中枢神经系统、抗呕吐、抗惊厥、局部麻醉等药理作用，它们均主要经肝脏代谢。 从上世纪80年代开始，为改善和克服第一代抗组胺药的缺点，新一代或称第二代抗组胺药先后问世，它们几乎没有或仅有较轻微的抑制中枢神经系统和抗胆碱的作用，且作用持久，对外周H1受体的选择性比中枢的H1受体高，具有长效和强效的特点，因而有逐渐地替代经典的抗组胺药的趋势。 二、属于第二代H1受体拮抗剂的药物 包括特非那定、阿斯咪唑、阿伐斯汀、依巴斯汀、酮替芬、左卡巴斯汀、氮卓斯汀、西替利嗪、氯雷他定、非索那定、咪唑斯汀和地氯雷他定、左西替利嗪等。主要是根据无嗜睡作用或在上世纪80年代后生产而定，其中在上世纪90年代后问世的有非索那定、咪唑斯汀、地氯雷他定和依巴斯汀等。有人将某些第二代H1受体拮抗剂的活性代谢产物（如氯雷他定的代谢产物地氯雷他定、特非那定的代谢产物非索那定等）称为第三代抗组胺药，他们的临床疗效与母药相当或更好。 三、第二代抗组胺药的抗过敏机制 ⑴在靶细胞H1受体部位是组胺可逆性的竞争性拮抗剂； ⑵其他抗过敏作用，如干扰介质从肥大细胞释放，作用于白三烯、前列腺素或产生抗血小板活化因子等而抑制后期的过敏反应。 必须指出：抗组胺药的其他作用的资料都是实验室的结果，在实践应用中需用很大的剂量方能有效。 四、药代动力学 一般来讲，第二代抗组胺药分子量一般都较大，脂溶性差，具有长的侧链，结构中其核心部位相似，而其毗连的侧链决定了它的吸收、分布和清除。其口服吸收率从很好到最好，最高血浆浓度（Cmax）一般在1~3小时内到达，以阿化斯汀和西替利嗪为最快（分别为0.5和0.7小时），而氮卓斯汀最慢（5小时）；当有活性代谢产物形成时，其Cmax是在服母药后0.5~2小时见到；如与食物同服，阿斯咪唑可减少吸收，氯雷他定可增加吸收，而阿斯伐汀、西替利嗪和咪唑斯汀则不受食物影响。 五、分布 大多数第二代抗组胺药均有高的血浆蛋白结合率（＞90%），其中阿斯咪唑、酮替芬和氯雷他定较亲脂，而其他均较疏脂，但上述特征均不能可靠地预示这些药物的组织浓度和对中枢神经系统（CNS）的活性。 六、代谢和消除 第二代抗组胺药的代谢途径各异，除了西替利嗪、非索那定和咪唑斯汀外，几乎所有的第二代抗组胺药均可被肝脏代谢为活性代谢产物，有些（阿伐斯汀、氯雷他定、依巴斯汀）的强度是母药的2~4倍，，另一些（阿斯咪唑、酮替芬）则与母药强度相似。在通过肝脏代谢的抗组胺药中，多数是通过细胞色素P450 酶（CYP-450）的3A4同功酶（特非那定等），有的则通过CYP-4503A4和CYP-4502D6二种同功酶代谢（如氯雷他定等），有的65%左右通过肝脏的葡萄糖醛酸化代谢，其他通过CYP-450代谢（如咪唑斯汀），了解它们的代谢途径对注意药物间相互作用、合理的应用它们十分重要。如因肝脏疾病或因肝细胞色素P4503A4系统受抑制，则母药（特非那定、阿斯咪唑、依巴斯汀）可积累而产生心脏毒性。 七、 药效学和剂量应答 评估抗组胺药药效最常用的方法是在皮内注射数μg组胺，在注射后定时测定所诱发的风团和红晕大小、组胺的作用强度高峰时间和抑制时间与药物及剂量相关。应用以上试验已证明服用西替利嗪或咪唑斯汀10mg其抑制风团和红晕的作用较其他第二代抗组胺药更好些 。据研究，目前各种药物推荐的剂量，如增加剂量常可增加副作用的发生率，并不能控制由其他化学性炎症介质所引起的症状。 八、起始和持续时间 第二代抗组胺药的疗效与其血清浓度的关系不大，其作用持续时间不能单独地从其代谢半衰期来预测，如阿斯咪唑的Cmax发生在服药后1小时，而它对