小分子抗癌新药nutlin3的合成新法研究陈芬谭宇丁四海2011.1.pdfVIP

实 用 技 术 开 发 PracticalTechnologyDevelopment 氨水 ；二 甲基 甲酰胺 (DMF)；三溴化磷 ；碘化钠 ；丙 口烧瓶 中，搅拌下再加入 12g化合物 5，将混合物加热 酮 ；碳酸钾 ；硫酸钠 ；金属 Na；乙醇 ；醋酸铵 ；硫酸 ；三 乙 至 160~C下继续搅拌反应 4h，反应液 由无色慢慢变为 胺 ；二氯 甲烷 ；乙酸 乙酯 ；二氯亚砜 ；碳酸氢钠 ；正 己烷 ； 黄色 ，最后呈棕黑色 ，TCL监测反应完成后往反应液 中 乙酸酐 (以上试剂均为分析纯 ) 加入 75g冰块冷却 ，水层 用 乙酸乙酯洗 涤 以除去 杂质 ， (二 )方法 分液后得水层 ，用 4mol／L的 NaOH溶液 中和至 pH=7， 1．化合物 1的制备 再用 乙酸乙酯萃取 ，无水 Na~SO 干燥 ，旋干 ，得 白色 固 往 250mi三 口圆底烧瓶 中加入 l3．4g氨水 (25％)， 体 (化合物 6)1．66g，测得其熔 点为 119—121oC。 搅拌下 向其 中缓慢分批加入 lOg2一羟基 一4一甲氧基苯 6．化合物 7的制备 甲醛 。搅拌约 10min后 ，用冰水浴将体系降温至 0℃，再 往 250ml三 口瓶加入 3g化合物 4，在 N：保护下加 缓慢 向三 口瓶 中加 入 11．8gNBS，此 时瓶 中析 出黄色沉 入 三乙胺 25ml、无水 乙醇 lOml，搅拌溶解 。滴液漏 斗中 淀 ，可加少量 水使其 溶解 。反 应 约 2h后 ，反应 液呈 棕 加入化合物 63．6g，用 15ml三 乙胺溶解 ，搅拌下将此溶 色 ，带有少量絮状物 ，用 TLC检测反应基本完成 。将反 液慢慢滴加入三 口瓶 中，滴完后 ，继续加热 回流 48h。 应混合物 中加人适量盐酸 中和使 pH≤7，沉淀析 出，减 TLC监测反应结束后往混合液 中加入 25ml水 ，搅拌 ， 压抽滤 ，滤饼用少量水洗涤数次 ，于真空干燥箱 中减压 用 乙酸乙酯萃取 、分液 ，多次萃取液合并 ，有机层用 烘干 ，得棕色固体 8．7g。该粗产物经柱层析分离纯化后 10ml水洗涤后分液 、无水 Na2S0 干燥后过滤 ，旋干 ，得 得浅黄色 固体 7．7g。化合物 1(2一羟基 一4一甲氧基 苯 甲 化合物 73．8g。 腈 )用红外光谱表征有明显 一CN峰存在 。 7．化合物 8的制备 2．化合物 2的制备 取 15ml三 乙胺于 100ml烧瓶 中，冰浴冷却 ，N 保 在 250ml单 口烧瓶 中加入 39．1g异丙醇 ，开启磁力 护下缓慢往其 中滴加 10ml光气的 甲苯溶液 。在 250ml 搅拌器 ，在搅拌下缓慢滴加 59g三溴化磷 (PBr3)，常温 三 口烧瓶 中加入三 乙胺和二氯 甲烷 的混合溶剂 ，冰浴 下反应 约 5h后 ，往 其 中加 入 少量水 ，再加入 碳 酸氢钠 冷却后往其 中加入 5g化合物 7，搅拌至完全溶解均匀。 中和至体系 pH=7。将混合液转入分液漏斗 ，静置分层 ， 再用滴液漏 斗往其 中缓慢滴加光气 的 甲苯溶液 20ml。 取下层用无水硫酸钠干燥得 2一溴丙烷 27。51g。 搅拌约 2h后再往体系 中滴加 10ml的 2一哌啶酮 (1．1g) 将 100ml丙酮加入 250ml单 口烧瓶 中，再 向其 中 三 乙胺溶液 ，加完后继续冰浴冷却下搅拌反应 24h。 加入 33．6g碘化钠 ，搅拌溶解 。待碘化钠溶解完全后 ，向