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Chinese ．-428- JournalofMedicinalGuide 圣鲤!121竺!些!Q塑垒兰!墅塑型塑垒主鱼2 氟哌酸合成工艺综述 龚平 (中国药科大学药学院，南京210038) 【关键词】氟哌酸；诺氟沙星；合成；质量控制；工艺改进 【中图分类号】R460．6【文献标识码】A【文章编号】1009-0959(2008)03-0428-04 氟哌酸是第三代喹诺酮类抗菌药物。具有抗菌作 基本采用以3一氯一4一氟苯胺为起始原料，经与乙氧甲 用强、抗菌谱广、生物利用度高、组织渗透性好及与其他 抗菌素无交叉耐药性和副作用小等特点，尤其对革兰阴 性菌有强杀菌作用。而且口服吸收快，已被广泛用于咽 喉炎、扁桃体炎、肾盂肾炎及尿道炎等的治疗。 H—(二二菇)咄。。H 在国际市场上，喹诺酮类药物占抗感染药物市场份 图1氟哌酸的结构式 额的15％左右，并以惊人的速度递增。其销售额已从 叉丙二酸二乙酯(EMME)缩合后高温环合、乙基化、水 1985年的1．04亿美元上升到2000年的70亿美元，其世 解、哌嗪缩合、精制等步骤而得(如图2示)。由于在各 界市场占有率可达18％左右。目前国际市场上已上市喹 步反应中均有副反应产生，因而各反应步骤的工艺控制 诺酮类新药有20多个品种。其中环丙沙星、氧氟沙星、氟 是产品质量保证的关键p，。 哌酸、依诺沙星是目前世界上用量最大和应用最广泛的品 2创新合成工艺 种。其中环丙沙星占首位。预计该药仍是今后10年内的 2．1乙基化和缩哌嗪合成新工艺 畅销药物。销售额将达15亿美元以上。目前还有进入I临 以7一氯一3一乙氧羰基一6一氟一4一氢喹啉(简称 床I、Ⅱ、Ⅲ期验证的60—70个品种。市场开发前景十分诱 环化脂)为起始原料，经乙基化、水解、缩哌嗪反应得氟哌 人。我国已发展到有萘啶酸、培氟沙星、依诺沙星、环丙沙 酸。原工艺收率为47％。为了进一步提高收率，使该工 星、氟哌酸、氧氟沙星、吡哌酸、氟罗沙星、洛美沙星、恩诺 艺更适合于大生产的要求，现对乙基化和缩哌嗪两步工艺 沙星等十多个品种。正在研制开发的还有近lO个品种。 进行改进心’。在乙基化反应过程中，通过改变快速滴加溴 喹诺酮类药物已在国际化疗会议上一致公认为当今世界 乙烷为慢滴加，使整个反应时间缩短了3小时，在缩哌嗪 上最有发展前途，最令人瞩目的一类新型抗感染药物。现 反应中，以低毒无水乙醇代替毒性、刺激N一乙基酸的收 将氟哌酸合成工艺作一综述。 率由90％提高到94％1性大，价格较高而且不易后处理 1经典氟哌酸合成路线 的无水正丁醇作反应溶剂，并对用量进行适当调整，减少 【中文名称】诺氟沙星；氟