siRNA的体内递送及药物代谢动力学特性.pdfVIP

列 干 。司 lIm ^ ·W T；L PharmaceuticafandClinicafResearch siRNA的体内递送及药物代谢动力学特性 郭佳佳 ，王建军 ，徐根兴 ，拇 南京大学 生命科学院，医学院公共健康医学中心生命分析化学教育部重点实验室， 南京 210093；江苏省基 因药物．T-程技术研究中心，苏州 215128 摘 要 siRNA作为一种高效的RNA 干扰 药物在疾病治疗方面前景广阔。但其临床应用还需解决 由于高 负 电荷和分子量等引起的体 内递送系统、脱靶效应、免疫激活、毒副作用、改善其药物代谢动力学特性等 问题。本文简 要综述 了siRNA的作用原理、体 内递送方式 、药代动力学特性 、安全问题及 临床应用展望 。 关键词 小干扰 RNA；RNA干扰 ；药物代谢动力学 中图分类号 R969．1；Q78 文献标志码 A 文章编号 1673—78O6(2010)04—363—04 RNA干扰 fRNA interference．RNAi)自发现以来备受瞩 合 链 目。1998年 ，Fire_1I及其 同事在线虫体 内首次发现双链 RNA 。 fdoublestrandRNA，dsRNA)~使基因表达沉默。3年后 ，报道 siRNA RISC激活 合成的小干扰 RNA(smallinterferingRNA，siRNA)可以在培 懈 解 养的哺乳动物细胞 中实现序列特异性的基 因敲除 。 自首次 ^、， 正义链 、 ，反义链 ～ 靶mRNA 成功地运用 siRNA的基因沉默作用对小 鼠丙型肝炎进行治 疗f3}，研究者开始尝试将 sjR A应用于各种疾病的治疗 ，包括 凰 1 siRNA作用原理 病毒感染I41和癌症5[1等。 (本 图由百百凹生物网站 RNAi原理 图修改) 1 siRNA 的作用原理 需对其进行化学修饰或借助以下载体递送。 2．1 病毒 载体 递送 外源性双链 RNAd(oublestrandRNA，dsRNA)~人细胞可被 常见的siRNA病毒载体有逆转录病毒 、腺病毒和腺相关 Dicer酶识别 ，切成长度为21~23ntt1的小片段 RNA，即siRNA。双 病毒等 。腺病毒载体具有较强 的细胞毒性和肝毒性 ，腺相关 链 siRNA解链，与RNA诱导的沉默复合物 (RNA inducedsi— 病毒载体细胞毒性较低 ，并具有感染非分裂细胞 的能力 。腺 lencingcomplex，RISC)结合 ，将其激活并引导其与序列互补的靶