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卡文生产无菌保证与细菌内毒素质量风险评估报告 报告号：R09-0027 脂肪乳氨基酸(17)葡萄糖(11%)注射液 无菌保证与细菌内毒素质量风险评估报告 作者：马涛 职务：质量管理与研发高级总监 日期：2009-7-15 卡文生产无菌保证与细菌内毒素质量风险评估报告 报告号：R09-0027 目 录 1 简介3 2 风险评估3 2.1 风险因素分析3 2.1.1 微生物的初始污染4 2.1.2 污染的种类4 2.1.3 时间4 2.1.4 产品特性分析4 2.1.5 温度4 2.2 风险控制策略与方案5 2.2.1 设备与工艺设计5 2.2.2 微生物的初始污染5 2.2.3 污染的种类 8 2.2.4 时间 8 2.2.5 产品特性 8 2.2.6 温度 8 2.2.7 微生物中间控制标准 8 2.2.8 细菌内毒素标准9 3 验证9 3.1 微生物生长验证9 3.2 生产工艺验证 10 3.3 灭菌工艺验证 11 4 总结和结论 12 卡文生产无菌保证与细菌内毒素质量风险评估报告 报告号：R09-0027 1 简介 肪乳氨基酸（17）葡萄糖（11％）注射液，商品名卡 ，系由费森尤斯卡比集团公 司研制，自2004 年起由华瑞公司进口销售。经费卡董事会批准华瑞公司接受费卡公司就该 产品的技术转移，在华瑞公司无锡生产基地建造生产线，产品供应中国市场并出口至亚太地 区市场。项目分为生产线建设和产品注册两个相互影响的部分。由于国内药品生产注册申请 受理前要求必须具备实际的生产线并经验证生产出注册报批样品，在等待审批过程中必然存 在生产设备投资的闲置问题。由于生产设施中自动化制袋/灌装/装外袋的设备投资很大，为 求得产品注册进展，项目费用、生产能力和市场需求的最优平衡，决定分两个阶段建设生产 设施： 第一阶段，2008 年实现投资较低的进口成品空袋、半自动灌装，每小时灌装200 袋的 生产能力，以达到年产100 万袋的产能，产品可满足国内市场需求。但其中配制、灭菌、灯 检、装箱等设备和公用工程应能为第二阶段每小时900 袋的生产能力配套。 第二阶段，2010 年投资一套全自动的制袋/灌装/装外袋的设备，以取代第一阶段的半 自动设备，产品除满足国内市场外，还可供应亚太地区。 根据上述项目建设策略，因灌装速度的限制，会存在配制批量、灭菌能力超过第一阶 段的灌装能力的问题。主要表现为：如以 1440ml 规格的产品计算， 肪乳注射液最大配制 批量2000 升生产，灌装时间会达到40 小时；以最小批量1000 升生产，则需要的灌装时间 为20 小时。1920ml 规格的产品灌装时间分别低于上述数据。通常，营养类输液产品灭菌前 存放时间超过 12 小时，应考虑灭菌前微生物繁殖导致的产品无菌保证和细菌内毒素质量的 风险，并采取有针对性的措施控制风险。 而就产品的理化质量而言，只要产品灌装前和灌装后具有同样的氮气保护，相对于产 品2 年以上的稳定性保证，几十小时的灌装时间不会造成特