拉米夫定的合成工艺改进.pdfVIP

维普资讯 第 18 卷 第 3期 中 国 药 物 化 学 杂 志 Vo1．18 No．3 P．203 2008年6月 总83期 ChineseJournalofMedicinalChemistry Jun．2008 Sum 83 文章编号：1005—0108(2008)03—0203—03 拉米夫定的合成工艺改进 王先登，陈国华，熊成文 (中国药科大学 药学院。江苏 南京 210009) 摘 要：目的改进抗病毒药拉米夫定的合成工艺。方法 以L薄荷醇为起始原料，经酯化、氧化、环合、取代、 缩合、还原6步反应制得抗病毒药物拉米夫定。结果与结论 目标化合物的结构经 H—NMR、IR、MS谱确证， 总收率为 26．2％，改进后的工艺操作简便，成本低廉，有利于工业化生产。 关键词：拉米夫定；抗病毒药；工艺改进；L一薄荷醇 中图分类号：R914 文献标志码 ：A Improved synthesisoflamivudine W ANG Xian—deng，CHEN Guo—hua，XIONG Cheng—wen (CollegeofPharmacy，ChinaPharmaceuticalUniversity，Na ing210009，China) Abstract：Aim To improve thesyntheticprocedureoflamivudine．M ethodsLam ivudinewassynthesized from L—mentholvia esterification，oxidation，cyclization，substitution，consendation and reduction．Results and conclusion The structure oflamivudinewasconfirmed by H—NM R，IR，MS．The overallyield is 26．2％ ．Theimprovedprocesshastheadvantageoflow costandissuitableforindustrialproduction． Keywords：lam ivudine；antiviralagent；processimprovement；L—menthol 拉米夫定 (1amivudine，1)化学名为 (2R)一羟 [1，3]一氧硫杂环戊烷一2一羧酸一L一薄荷酯(4)，化合 甲基一(5S)一(胞嘧啶一1一基)一1，3一氧硫杂环戊烷， 物4不经分离，在氢化钠催化下与胞嘧啶缩合生 是由加拿大 BiochemPharma公司开发的核苷类 成 (2R，5S)一5一(胞嘧啶一1．基)一[1，3]一氧硫杂环戊 抗病毒药物，于 1995年获美国FDA批准上市…1， 烷一2．羧酸一L一薄荷酯(5)，最后化合物 5经氢化铝 目前临床上用于治疗慢性 乙型肝炎、失代偿期肝 锂还原生成 目标化合物拉米夫定(1)。 硬化以及 HIv感染 【。 本工艺路线对主要中间体 2、5的合成工艺进 行了改进。中间体 2的制备，文献 [3]采用强酸性 1 合成路线 阳离子交换树脂为催化剂，氯仿为溶剂，考虑到离 有关化合物 1的合成报道较多，本文作者综 子交换树脂预处理复杂，反应时间长达 40h，本 合文献 [3—5]的合成工艺，以L一薄荷醇为起始原 工艺中改用对 甲基苯磺酸为催化剂，正己烷为溶 料，在对甲基苯磺酸催化下与 L一酒石酸发生酯化 剂，20h反应基本完全；文献[3]采用高碘酸为氧 反应，再经过高碘酸钠氧化生成 乙醛酸一L一