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新药的发现 北京大学药学院 2、哺乳动物培养细胞染色体畸变试验。 中国仓鼠肺细胞 样品（溶媒，阳性药） 染色体畸变率 S9 结果判定： （1）受试物诱发的染色体畸变数的增加剂量相关。 （2）某一侧试点呈现可重复的，并有统计学意义的增加。 观察100个中期分裂相 24，48h 新药的发现 北京大学药学院 3、啮齿动物微核试验 NIH小鼠—给样品(溶媒、阳性药) 取骨髓、涂片、染色 微核出现频度 结果判定： （1）受试物诱发微核频率的增加与剂量相关。 （2）某一测试点微核增加可呈重复，并有统计学意义 的增加 12-72h 选合适选样时间 计数1000个多染红细胞 新药的发现 北京大学药学院 1、一般生殖毒性试验 合笼前给药，♂，60-80d，♀，14d。孕后雌鼠继 续给药至多数器官形成期。 观察指标：一般状况，体重、受孕率、死胎数、 活胎数及重量。外观及内脏和骨骼变化。 生殖毒性试验 新药的发现 北京大学药学院 2、致畸敏感期毒性试验 于胚胎器官形成期给药，大鼠孕后6-15d，小鼠 6-15d，兔6-18d，20d处死动物，计录孕鼠重、 黄体数、死胎数、活胎数、活胎重、性别、外观、 1/2胎仔作内脏检查，1/2胎仔作骨骼检查。 新药的发现 北京大学药学院 3、围产期毒性试验 孕中后期开始给药，至产后21d（小鼠），28d （大鼠），31d（兔）。 观察母体及胎仔情况，包括子代生长发育情况。 新药的发现 北京大学药学院 1、短期致癌试验：哺乳动物培养细胞恶性转化试验 小鼠肺肿瘤诱发短期试验 2、动物长期致癌试验 致癌试验 新药的发现 北京大学药学院 1、身体依赖性试验： 自然戒断试验 替代试验 催促试验 诱导试验 2、精神依赖性试验 药物依赖性试验 新药的发现 北京大学药学院 （一）研究目的内容 目的：了解新药在动物体内动态变化的规律和特点 内容：吸收、分布、排泻、血浆蛋白结合 （二）动物选择 （三）药物在生物样品中的分离和测定 1、灵敏度 2、特异性 3、重现性 4、标准曲线、回收率 5、待测样品测定 临床前药动学研究 新药的发现 北京大学药学院 （四）药动学参数测定 1、药时曲线 2、主要参数 静脉注射：t1/2(α)、t1/2(β)、K12、K10、Vd、 CL、AUC 血管外给药：Ka、t1/2、CL、Vd、Cmax、 Tmax、AUC （五）药物的分布 （六）药物的排泄 （七）血浆蛋白结合 新药的发现 北京大学药学院 抗感染药物研究 一、感染性疾病仍是当今世界面临的严重健康问题 （1）贫困地区主要疾病 （2）传染性疾病传播加快 （3）某些已控制的传染病死灰复燃 （4）新的传染性疾病发生 （5）环境因素加剧疾病传播 （6）微生物抗药性 （7）抗感染药物研发中的一些问题 新药的发现 北京大学药学院 抗感染药物研究 二、抗生素的应用与研发原则 （1）应用原则 1. 敏感性 2. 药动学与药效学 3. 临床病例选择 （2）治疗失败的常见原因 1. 病人与诊断 2. 病原 3. 药物 （3）抗菌药物发展前景 新药的发现 北京大学药学院 新药的发现 北京大学药学院 新药的发现 北京大学药学院 新药的发现 北京大学药学院 新药的发现 北京大学药学院 新药的发现 北京大学药学院 新药的发现 北京大学药学院 新药的发现 北京大学药学院 * 新药的发现 北京大学药学院 新 药 的 发 现 北 京 大 学 药 学 院 李 长 龄 新药的发现 北京大学药学院 药物——预防、治疗、诊断疾病的各种物质 药物的起源——“神农尝百草，一日而遇七十毒” 古代药物：植物、动物、矿物→生药→汤剂、酒剂、 散剂、膏剂 →酊剂、醑剂、