瑞格列奈及其中间体合成的研究进展.pdfVIP

第34卷 ／第 1期 ／ 河北师范大学学报 ／自然科学版 ／ Vo1．34No．1 2010年 1月 JOURNALOFHEBEINORMALUNIVERSITY／NaturalScienceEdition／ Jan．2O1O 瑞格列奈及其中问体合成的研究进展 彭 勇， 郑学忠， 赵亚楠 (河北师范大学 化学与材料科学学院．河北 石家庄 050016) 摘 要：综述了瑞格列奈及其重要中间体S-3一甲基一1-(2-(1一哌啶基)苯基)丁胺和3一乙氧基一4一乙氧羰基苯 乙酸的合成方法，并 比较了各种合成方法的优缺点． 关键词 ：瑞格列奈 ；中间体 ；合成 中圈分类号：0621．3 文献标识码 ：A 文章编号 ：1000—5854(2010)01—0089—04 瑞格列奈 (Repaglinide)，商品名诺和龙 ．是一种新型口服降糖药 ，可以有效 治疗 Ⅱ型糖 尿病… ，结构 如 图 1-20J．由丹麦 NovoNordisk和 Boehringer— H Ingelheim公司联合开发，于 1998年在美 国首次上市 ，2000年在 中国上市． 2006--2007年瑞格列奈在全球的销售额为 4．5亿美元 4【J．目前，我国糖尿病患 者 日趋增多，在城市、乡镇和富裕农村人群 中，20岁 以上 的糖尿病患者 已达 11％，另有 15％的人血糖调节受损 ，二者之和约 占上述人口的1／4，对药物的需 图1瑞格列奈(1)结构 求迅速增加[。6]．瑞格列奈是通过刺激胰岛J9细胞分泌胰岛素而发挥作用，被称为 “膳食葡萄糖调节剂”[， 具有 进“餐服药 ，不进餐不服药”的治疗特点，模仿生理性胰岛素分泌 ，可适应于不同生活方式 的患者 ，诱导患 者恢复正常的糖代谢规律，提高患者的生活质量 _9J．瑞格列奈作为非磺脲类促胰岛素分泌剂，可迅速安全 地降低 Ⅱ型糖尿病患者的血糖水平 ，对胰岛 细胞有 良好的保护作用 ，不会诱导 p细胞凋亡L1，对延缓糖尿 病的发展和减少糖尿病的并发症有积极的意义．由于瑞格列奈服药的方式灵活，不 良反应较轻微 ，耐受性较 好 ，作为 Ⅱ型糖尿病患者的一线用药，具有 良好 的治疗效果和广 阔的市场前景 7【J ，Grell等在 1994年 申请 专利 ，随后采用其他不同合成方法的厂家也相继 申请 了专利保护 1【3-15J． 1 瑞格列奈的合成 瑞格列奈化学名为(s)一(+)-2一乙氧基一4_[2-(3一甲基一卜[2～(卜哌啶基)一苯基 卜丁基)一氨基-2-乙酰 基]苯甲酸．Boehringerlngelheim公司最先报道了该化合物的合成 1【，化合物 2和化合物3在羰基二咪唑， N，N~-环己基碳二亚胺 (DCc)或三苯基磷 】【17J、三 乙胺 、四氯化碳存在下缩合成化合物 4，再水解得到瑞格 列奈 (1)．其中2和3是重要的中间体．合成路线如下： OEt H 2 3 4 此反应 中用到了DCC，会产生 1，3一二环己基脲 (DCU)，在处理上需要多次结晶，会使产率降低 ，提高成 本，而且纯度需要通过柱层析才能达到要求．国内杨健、许惠钢报道了一种合成瑞格列奈的新工艺[]：以3 收稿 日期 ：2008．12．O1；修 回日期 ：2009．09．09 作者简介 ：彭 勇(1982一)，男，安徽宿州人，硕士研究生，研究方 向为有机合成 ． 通讯作者：郑学忠 (1959一)，男，教授 ，硕士生导师，主要从事催化材料制备及有机合成 ．E—mail：zxz591123@126．c0n1 · 90 · 作为原料制得酰氯 ，在碱性 (三乙胺或二异丙胺等)条件下与 2缩合成 4，水解得到瑞格列奈 ，收率较高 ，总收 率为 80．9％． 文献[14]报道了另一种合成路线 ：在 一5℃，将三甲基乙酰氯加入 3、甲苯和三乙胺的混合物中，在搅拌 中 10℃以下加入 2的甲苯溶液 ，保持 30℃，反应完成后进行水解得到最终产物瑞格列奈．产率可达73％，