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P439 第十三章遗传毒理学试验策略和资料的评价 第一节遗传毒性或诱变性与致癌性 遗传毒性或诱变性(mutagenecity)是指引起遗传物质DNA损伤的潜在性能，包括引 DNA载体——染色体发生畸变的特性。目前已知生物 导致生物体结构和功能的改变。在第十一章遗传毒性与疾病中已详细介绍了遗传毒性效 应与多种非遗传疾病的关系。随着科学的发展，这类疾病的名单还会不断扩大，事实上， 问题的实质只是在某种特定的疾病中，遗传因素与环境因素所起作用的比例大小而已。 肿瘤是人类的常见病和多发病，在多数国家占死因的第二位。有关资料表明，90％以 性进行检测。在致癌机制方面，体细胞突变学说有一定的实验依据，所以较为流行。在 20世纪70年代后期，有人提出化学物的诱变性与对哺乳动物致癌性之间相互关联的问 同时也是哺乳动物的致癌剂。后来的研究发现，大多数诱变剂和致癌剂都需经代谢后才 有活性。当体外诱变试验系统中加入了代谢活化系统，不少原来出现阴性结果的受试物 获得了阳性结果，也即许多动物致癌剂在体外诱变试验中无外源性代谢活化系统获得阴 性结果，加了代谢活化系统试验结果转为阳性。这样，化学物的诱变性与致癌性的相关性 明显提高。Mtlller等发现强诱变剂常为强致癌剂。l975年McCann报道了300种化学物 Ames试验结果，发现其中的175种哺乳动物致癌剂中，157种Ames试验阳性，即90％具 Sobel和Vogel l976年分析果蝇诱变试验的结果，也发现致癌 1979年Matsuoka根据体外染色体畸变分析的结果，也得出了与上 批受检化学物中已知致癌剂和已知非致癌剂的比例及诱变性的检测系统有关。例如 Ames试验Ames test)对金属、氯化烃类化合物的诱变性不敏感，所以这些化学物的诱变 根据化学物的诱变性与动物致癌性之间存在密切相关，近30年来遗传毒理学研究致 癌试验所需时间至少2～3年，花费又大。采用不同的生物体和遗传终点的百余种诱变试 用诱变试验系统准确地筛检出动物致癌剂而制定的。目前已清楚，化学物对人的诱变性 或遗传毒性的确定是至关重要的，因此检测环境化学物和其他环境因素对人群的遗传毒 理学效应受到关注。从众多的环境化学物中选择哪些优先进行研究，对哪些人群，对哪些 遗传终点进行观察等，也需要有合适的策略，才能用有限的人力物力资源，事半功倍地解 P440 决遗传毒理学面临的问题。 第二节 实验结果外推的可能性和局限性 遗传物质决定着生命现象的基本属性。除某些病毒它是由核糖核酸(RNA)组成外， DNA组成的，且基本结构相同。从细菌到人类，所有生物体 DNA都有共同的特性，而且维持细胞正常功能的DNA合成、复制、修复等细胞基本活 本上是相同的。因此能引起低等生物体DNA损伤的因素，预计也可引起高等生物体 DNA的损伤。基于这样的假说，细菌 结构和功能的认识主要来自细菌和噬菌体的研究，所以利用细菌和噬菌体作诱变试验也 是很自然的。目前，从大量Ames试验的结果分析，上述假说基本上是成立的，即从细菌 果外推的可能性。 由于大多数诱变剂和致癌剂都要在体内经生物转化，形成活性代谢物才能发挥它们 有明显差别，即使是同种物种，不同品系之间它们的生物转化能力也不尽相同。物种间生 物转化能力的差异，往往是导致诱变试验和致癌试验结果在各物种间差异的主要原因。 由此可知，对于直接作用的诱变剂，诱变试验结果从低等生物试验外推至高等生物，其可 靠性大一些，而对于需经代谢活化后发挥作用的诱变剂，即间接诱变剂，在外推时要特别 谨慎。此外，体内与体外诱变试验系统还存在其他重要差别。诱变剂在体内试验有吸收、 分布和排泄的过程，而在体外试验则无上述过程。DNA损伤的修复能力与生物进化过程 较高等的生物体不一定也能诱发突变的。在应用人类细胞评价遗传毒物接触程度和对健 康危害时，目前还普遍应用人类血细胞，如外周血淋巴细胞作为“岗哨”细胞，但它们不能 提供充分可信的资料，反映有关疾病靶细胞的状态。因此，须应用其他易于获得又更能代 表疾病靶细胞的人类细胞如口腔黏膜细胞、鼻腔黏膜细胞、头皮毛囊细胞、痰液细胞、支气 管肺泡灌洗液中的细胞、结肠和尿道上皮脱落细胞、宫颈上皮细胞和精液中的生殖细胞等 代替血细胞。这也为了克服从血细胞外推到其他类型细胞存在的严重缺陷。以往曾企图 用体细胞的实验结果外推到生殖细胞，而实验结果表明，这类外推的误差太大，所以现在 提倡直接对生殖细胞的观察以提示受试物对生殖细胞的遗传毒性。 第三节实验结果的判断 实验结果的判断对任何学科的实验来说都是至关重要的，而对于生命科学实验，包括 以同一观察终点在不同实验室，或在同一实验室的不同时间所获实验结果可能有差异。 众所周知，所有的测