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PPAR配体作用机制及新配体筛选研究进展 葛恒，王长谦(上海第二医科大学附属仁济医院，上海200001) PPAR与配体结合机制及新配体的研究的文献。结果与结论PPAR各亚型配体结合区的结构差异以及与不同协同因子的相 互作用可能是造成黜各亚型与配体特异性的主要原因，而已建立的一系列实验方法为筛选或合成新的PPAR高效配体提 供了可能。 关键词：PPAR；配体；筛选试验 中图分类号：R965．1 文献标识码：A 文章编号：1001—2494(2004103—0170—03 过氧化物酶体增殖剂激活受体(PPARs)，属于Ⅱ型核激 素受体超家族。该家族是一类包括甾类激素受体、甲状腺激 素受体、类维生素受体等在内的配体激活的转录因子PPAR，构受273位苯丙氨酸影响较小因而比其它TZD药物易进入 与许多生理和病理过程如能量平衡、细胞分化、脂质代谢、糖 PPARa的配体袋。这表明，单个氨基酸的空间结构差异使 尿病、动脉粥样硬化、肿瘤抑制等相关。在人类，3个独立的 PPAR7合成配体无法与PPARa作用。有研究发现由于几个 基因分别编码了3种亚型的PPAR：a，口和7。由于PPAR7基 位点的氨基酸残基种类的不同，使PPARct的配体袋较为亲 因启动子和拼接顺序不同还产生了3种mRNA亚型。各型脂，而PPARy的却较为亲水，因而，亲脂的饱和脂肪酸更易和 PPAR的结构、分布及其生理作用在Berger等…已有详细介PPARa而不是7结合，而一些更加亲水的脂肪酸却是后者的 绍。由于Hbrate(贝特类)降脂药和抗糖尿病的qZD(噻唑烷很好配体HJ。这些结果清楚地提示，由于构成LBD的氨基酸 二酮类)药物被证实为PPAR的配体激动剂并通过该受体发的种类差异所引起的LBD在空间结构、化学特性上的不同是 挥作用而使PPAR的潜在药理价值引起了人们广泛的兴趣，造成各亚型配体特异性的重要原因。 PPAR配体作用机制的研究及其新配体的筛选更成为了研究1．2协同因子导致的特异性 的热点。 一些被称为协同因子的蛋白在PPAR激活中的作用越来 1 PPAR各贬型配体特异性的原因 越引起重视。已经发现了几类协同因子：第一类包括CBP／ 1．1配体结合区结构导致的特异性 P300和甾类激素受体协同因子．1(SRC．1)，具有组蛋白乙酰 PPAR的配体结合区(LBD)是配体依赖的激活区并能和基转移酶活性，可以重构染色体结构[51；第二类以PPAR结合 协同因子(cofactor)互相作用。X线晶体衍射证实3种PPAR蛋白PBP／TRAP220为代表的因子在受体和转录起始结构 的LBD拥有相似的三维结构。都由13条a螺旋和一个较小 initiation (traIlscriotiOilmacl】inery)之间起到桥分子作用№1；第三 的四股B折叠构成一个Y型的疏水配体袋，底部被2号螺旋 mn3‘2 所封闭。其容积大约为130 J，但配体袋的内部存在结构 因子与受体的作用是由配体诱导的。如上所述，配体和受体 的不同。xu等。31的实验证实在PPARB配体袋靠近AF-2螺的作用引起了配体的构型改变，从而引导协同因子结合到 旋的地方存在一个明显的狭窄。这使其不能容纳下相对较 大的许多PPAR a和7配体。而在后两者，配体与LBD结合个疏水裂隙上(亚)一个保守序列LXXLL(X代表任意氨基 后，彼此构型发生改变，配体的酸性头部基团(羧基)和LBD酸)nJ。先结合第一类协同因子，其酶活性打开核小体，暴露 上特定理螺旋上的氨基酸残基之间形成氢键，这种结构使 出目标基因调控区附近的染色质结构，进而结合第二类因 AF-2螺旋稳定与一种构型使462位谷氨酸和292位赖氨酸子，在受体和转录基础调控结构之间建立直接联系。 之间形成夹状，从而引导协同因子与受体的结合。这种氢键 实际上构成了使PPAR受体激活的分子开关。不同的是，在 PPARa与配体形成氢键的是5号螺旋上的314位酪氨酸和等归1在实验中发现：PPAR7在较弱的配体激动下和CBP或 AF2螺旋上的404位酪氨酸，而在PPAR7则由5号螺旋上的SRC．1之间的作用远远低于强配体的作用，证实了配体对于 323位组氨酸和AF2螺旋