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白血病多药耐药相关基因临床研究新进展 　　作者：程坚，陈宝安 作者单位：东南大学附属中大医院 血液科，江苏 南京 210009 　　【关键词】 白血病;多药耐药;多药耐药相关蛋白;文献综述 　　急性白血病(acute leukaemia,AL)的治疗始终不能取得满意效果，15%～30%的AL对化疗原发耐药，60%～80%的患者可以取得完全缓解(CR)但有可能复发而死于该疾病，多药耐药的发生是白血病患者复发的主要原因。多药耐药性(multidrug resistance，MDR)指白血病细胞接触了一种或几种药物后，不但对此药产生耐药性，而且对其它结构和作用机制不同的药物也产生耐药性。人们对MDR的发生机制作了大量的研究。目前认为它的发生机制是复杂多样的[1]，主要有：(1)多药耐药相关基因(如MDR1、MRP1、BCRP、LRP等)表达的上调;(2)凋亡相关基因(如BCL2、BCR/ABL、P53等)表达的异常;(3)酶介导的耐药，包括谷光甘肽S转移酶(GST)表达升高、DNA拓扑异构酶Ⅱ(TopoⅡ)的含量或活性降低;(4)增强的DNA修复功能;(5)微环境耐药。近年来，又陆续发现了其他与MDR相关的因素，如抗氧化酶作用增强、神经酰胺的糖基化水平增加、线粒体跨膜电位改变、微管蛋白变化等。为了尽快解决这一难题，除了不断寻找新的逆转耐药的方法，临床多药耐药发生的机制及其与疾病预后的相关性也是目前研究的热点，并日益受到临床医生的关注。随着对多药耐药发生机制研究的不断深入，人们认识到它的发生机制非常复杂，目前趋向于研究这些发生机制之间是否有相关性、多药耐药相关因素与疾病种类的相关性、在疾病的发生发展过程中如何演变，以及这些因素对判断预后、制定治疗策略和检测微小残留病方面的作用。 　　1 与疾病种类的相关性 　　1.1 急性髓性白血病(AML)MDR1、MRP1等ABC膜转运超家族的成员与AML发生多药耐药的相关性已有很多报道，近几年的研究趋向于同时检测多种相关基因的表达。Abd ElGhaffar等[2]报道Pgp 170在复发AL细胞表达率为37.5%，在初发病人表达率为27.2% (AML 33.3%，ALL 0);MDR1 gp功能活性检测AML为71.4%，ALL为33.3%，正常淋巴细胞为6.6%。此研究表明Pgp 170在白血病细胞高表达，复发患者更高，AML高于ALL患者。MDR1gp功能活性检测是比Pgp 170表达检测更敏感的反映化疗耐药的指标。Galimberti等[3]应用实时RTPCR检测50例新发的AML患者WT1和MDR1表达水平以了解两者之间的相关性，25%的患者MDR1高表达(75%)，而23.3%的患者WT1mRNA高表达，有趣的是WT1高表达同时伴有MDR1基因高表达，但是，两者均高表达与诱导缓解治疗的CR率并无显著的相关性。Benderra等[4]在149例成人AML病例中研究BCRP、Pgp表达和蒽环类药物化疗的联系显示，BCRP与Pgp的表达无明显相关性。化疗效果BCRP/Pgp(+/+) 　　1.2 ALLALL的预后在成人和儿童有很大的差别，那么在MDR相关基因方面他们有何不同呢?Stam等[8]应用定量RTPCR检测了婴儿和非婴儿(各13例)ALL的MDR1、MRP1、LRP/MVP和BCRP基因表达，婴儿ALL患者BCRP mRNA表达比非婴儿患者低2.4倍，MDR1、MRP1和LRP/MVP表达在两组无明显差别，MDR相关蛋白可能不是婴儿白血病发生多药耐药的主要机制。Plasschaert等[9]采用实时PCR方法检测了105例(成人49例，儿童56例)ALL患者MRP(MRP1MRP6)基因表达水平，结果成人患者的MRP1、MRP2、MRP3表达水平高于儿童，所有患者的MRP(MRP4除外)均提示复发率高、预后差。Steinbach等[10]测试了103个初治ALL儿童肿瘤细胞上MRP2、MRP3、MRP4、MRP5基因的表达,发现高表达的MRP3可能导致T细胞ALL或男性ALL患者不良的预后。Valera等 [11]检测了30例ALL儿童的MDR1、MRP、LRP基因表达水平，发现LRP基因表达水平的升高与低EFS(event free survival)有关，这部分患者死亡率和复发率是LRP基因低表达儿童的6倍，MDR1、MRP基因未显示出明显的相关性。Gurbuxani等[12]对1组167例患者的耐药情况进行研究发现，与初诊和化疗后缓解的患者比较，复发患者的MRP1和GSTΠ的mRNA表达明显增高，年龄15岁的患者MDR1 mRNA表达增高，WBC100×109L-1的患者MRP1、GSTΠ、GST