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乳腺癌标志物对评估预后的意义 发表日期：2003年5月17日??出处：Internet??作者：张 涛??已经有98位读者读过此文 张 涛 综述，张保宁 审校（中国医学科学院中国协和医科大学肿瘤医院，北京100021） 近些年乳腺癌发病率呈上升趋势, 发病高峰提前，严重危害女性健康，在乳腺癌的治疗中，筛选出高危患者进行相应的放疗和（或）化疗，会使治疗更加有的放矢。目前临床广泛应用的预后指标如下：淋巴结转移状况、原发肿瘤大小、组织学分型及分级、年龄、绝经状态、类固醇受体等等,但这些指标远不能满足临床的需要，所以人们一直在寻找其它更好的预后标志物,本文将对国内外在这方面的研究进展做一概述。 ? 1　Her-2/neu ? Her-2/neu位于17q21,编码分子量为185kD的跨膜蛋白，该蛋白与EGFR高度同源，具有细胞内酪氨酸激酶样活性，可以促进细胞分裂和蛋白水解酶的分泌，并增强细胞的运动能力,从而促进肿瘤侵袭和转移。高表达者表示细胞增殖旺盛，侵袭力强。 在正常乳腺组织中，Her-2/neu呈低表达，当呈高表达时有致癌性，该基因的激活仅是数量上的增加，并无基因的突变，在乳腺癌中的高表达率约为20％～40％[1]。 Her-2/neu高表达与瘤组织分级高、淋巴结转移、分期晚呈正相关，与ER、PR呈负相关，且表达越高，预后越差[2]；另外Her-2/neu的表达情况还可以预测对化疗和内分泌治疗的疗效[3]，高表达预示着对化疗尤其是CMF方案的抵抗，而对以阿霉素为基础的联合化疗方案相对有效，且呈量效关系[4]；ER(＋)病人服用三苯氧胺， Her-2/neu（－）时有效率为48％，Her-2/neu（＋）时为20％ ，因此对Her-2/neu高表达者，应加大治疗强度。 ? 2　PS2 ? PS2是Masialowski于1982年从激素依赖性乳腺癌MCF-7细胞株中提取出来的雌激素诱导蛋白之一，在乳腺癌中表达阳性率约为43％～58％，其基因位于21 q ,该蛋白由84个氨基酸组成，富含半胱氨酸，其结构与胰岛素样生长因子(IGF)相似，与细胞分化有关。测定PS2可用免疫组化、放免和Western Blot法。PS2主要在小于2cm的肿瘤和分化好的肿瘤（组织学评分为Ⅰ、Ⅱ级）中表达，与组织学类型、淋巴结状态、年龄无关，与ER、PR表达呈正相关；Gillesby等[5]报道ER（＋）者中有59％，PR（＋）者中有60％ PS2呈阳性。检测PS2对判断预后及指导内分泌治疗均有价值[6]，阳性者预后好，复发率及死亡率均较低，且内分泌治疗有效。如果PS2配合ER、PR进行判断，则更加准确，当三项均阴性时，内分泌治疗很少有效，预后甚差。 ? ? 3　钙结合蛋白S100A4(P9KA) ? S100A4是从转移性小鼠乳腺癌细胞中分离出来的一种转移相关基因，过去称为P9KA，是钙结合蛋白S100家族的成员，其编码基因位于1号染色体上。S100蛋白可调节细胞的各种功能，如细胞生长，细胞间通讯联系，细胞收缩及细胞信号传导等。该蛋白与非肌肉的肌球蛋白相互作用，可以增加细胞的运动能力，从而促进侵袭和转移，另外它也可能通过影响细胞骨架而调节细胞粘附，或通过细胞信号传导系统而影响肿瘤细胞的侵袭转移能力。当S100A4基因转染到大鼠良性乳腺上皮细胞系后，该细胞系获得转移表型；当S100A4基因转染到侵袭能力低的人乳腺癌系MCF-7中后，其侵袭力显著增强；另外反义S100A4 RNA可明显抑制小鼠肿瘤细胞的转移能力；由此可见，S100A4的表达与肿瘤的侵袭和转移密切相关[7]。在乳腺癌病人中S100A4阳性者预后不良，Rudland等[8]报道 S100A4阳性者中位生存期为47个月，而阴性者为228个月，有显著差别。另外S100A4与下列3种指标在判断预后时有协同作用：淋巴结受累、胸壁受侵、C-erbB-2(＋), 当S100A4(＋)且伴有上三者中之一时，预后更加不良。有人认为S100A4比淋巴结状况、肿瘤大小、病理分级、绝经状况、C-erbB-2、Cat D、ER、PR、PS2、p53、C-erbB-3有更大的预后判断价值[9]。 ? 4　血管内皮细胞生长因子(VEGF) ? 血管形成在肿瘤生长、浸润、转移中起关键作用，它受到一系列促进和抑制因子的调节,其中最重要的促进因子之一是肿瘤细胞在生长过程中分泌的VEGF，它的编码基因位于6P21.3，由8个外显子构成，由于mRNA不同的剪切形式，形成5种不同的VEGF,分别含有121、145、165、189、206个氨基酸，其中以VEGF165最重要,在各种细胞中表达占优势,VEGF121和VEGF189在大部分表达VEGF的组织和细胞中均能检测到, VEGF145和VEGF206非常少见，其中V