RNA肿瘤相关性.docVIP

microRNA与肿瘤关系的研究进展 江西省肿瘤医院 罗庆丰综述 黄传生审校 microRNA（miRNA）分子是近几年来分子生物学和遗传学领域的研究热点。miRNA是一类新发现的长度为19-25个核苷酸的非编码单链小分子RNA[1]，通常在转录后水平调控基因表达， 自从1993年Lee[2] 最早发现参与调控线虫时序发育lin-4, 随后又相继发现了let-7[3]，至今已发现了数百种miRNA，他们广泛的存在于各种生物体中，参与细胞的增殖、凋亡、分化、代谢，以及个体发育和病毒感染等过程[4]。另外，有部分特殊miRNA表达可以参与癌症的抑制和促进癌症的发生发展，起到癌基因和抑癌基因的作用[5]。 1 miRNA的生物合成和功能 miRNA基因先转录产生几百至几千个核苷酸的初级产物（pri-miRNA），在核内被RNaseⅢ内切酶家族的Drosha酶切割成70个核苷酸左右的发夹状前体（pre-miRNA）。pre-miRNA在转运蛋白Exportin-5的作用下转运出核，在细胞浆内经Dicer酶切割成约22nt的双链RNA,一条为成熟mRNA ，另一条则与含Argonautes的sRNA诱导沉默复合物（RNA-inducedsilencingcom- plex，RISC）形成RISC-miRNA复合物，与靶miRNA完全或不完全匹配结合到靶基因miRNA的3UTR，从而调控靶miRNA降解或阻遏其转录后翻译，从而调节细 胞增殖、分化与凋亡，参与个体发育、机体代谢以及肿瘤发生、发展等过程[6]。目前研究发现哺乳动物中miRNA大多数是通过与靶基因3UTR的不完全匹配结合，影响靶基因miRNA的翻译，不影响靶标基因miRNA的稳定[7]。根据预测，人类细胞中约1/3的蛋白编码基因受miRNA的调控 ，同一miRNA可以调控多个miRNA分子，不同的miRNA分子也可以协同调控同一miRNA分子。因此，miRNA与它们的靶标分子组成了一个复杂的调控网络，控制细胞及个体的重要生命活动。随着分子生物学的进展，研究显示miRNA在肿瘤的发生发展中起着重要的作用。miRNA既可作为抑癌基因下调原癌基因活性,也可作为癌基因下调抑癌基因活性;还可调节肿瘤相关基因的表达,其自身突变、缺失、易位及相互调控异常等还可导致相关基因异常表达[8]。2002年Croce等[9]首次报道miRNA异常与肿瘤相关，至今已发现数百种miRNA系列与肿瘤相关，miRNA表达可以参与癌症的抑制和促进癌症的发生发展，起到癌基因和抑癌基因的作用。 2 miRNA作为癌基因的研究 miRNA155位于BIC第三个外显子内，其表达水平受BIC的转录水平和miRNA加工等调控 。BIC是一个不含开放读码框的基因，过表达BIC可促进细胞异常增殖 。 miR-155通过抑制MAD1、MX1l、ROX／MNT等基因的表达，促进myc基因活性，促进细胞增殖，miR-155与BIC的表达水平在霍奇金淋巴瘤、弥漫大B淋巴瘤 [10~12]中发生上调。miR-10b位于HOXD基因家族，其表达水平在乳腺癌中明显上调，其转录过程受转录因子Twist调控，该系列通过调控HOXD基因而提高转移相关基因RHOC表达水平，促进肿瘤的增殖和转移[13]。miR17-92是?Hayashita等发现潜在的致癌基因miRNA簇，由七个miRNA(miR-17-5P、miR-17-3p、miR-18a、miR-19a miR-17-5P、miR-20、miR-19b-1、和miR-92-1)组成，?目前已发现miR17-92在多数肺癌细胞株中有过量表达,且导入外源miR17-92可明显促进肺癌细胞生长。通过人类B-细胞淋巴瘤miR17-92位于一个具有开放读码框的基因C13Orf25的重要转录因子人类第13号染色体上的由c-Myc调节的一组“RNA”。 miR17-92还通过调控Tsp1和CTGF的表达，促进肿瘤的血管生成，促进肿瘤的生长和转移，在很多中都过度表达。miRlet-7是通过癌症相关基因RasHMGA2和cmyc结合，负调控靶标基因的表达，促使细胞分化。在肺癌、卵巢癌[21]、乳腺癌[22]等多种肿瘤中let-7表达水平显著下调， Johnson[20]等对149例肺癌患者进行的研究显示,患者mRNA 3’端非翻译区核苷酸序列let-7表达量存在差异,高表达组生存率明显高于低表达组，let-7过量表达可负调控靶标基因Ras的表达，抑制肺癌生长。miR-15a／miR-16簇位于染色体 13q14，该区域正是慢性B型淋巴细胞性白血病 (B-CLL)、肺小细胞癌、恶性淋巴瘤、多发性骨髓瘤的常见染色体缺失区域,具有抑癌基因活性；部分白血病患者的miR-15a /mi