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手足口病2014-重症手足口病发病机制和治疗研究进展 发表者：李侗曾 2705人已访问 手足口病是由肠道病毒引起的常见急性传染病，可经消化道和呼吸道传播，多发生在5岁以下儿童。手足口病的病原主要是肠道病毒71型（Enterovirus?71，EV?71）和柯萨奇病毒A组16型（Coxsackievirus?A16，CA16），危重病例主要由EV?71感染引起。患儿大多数预后良好，重症病例主要见于3岁以下儿童，可并发脑炎、脑脊髓炎、肺水肿、循环衰竭等。一旦发生脑干脑炎则病死率明显增加，缺乏有效治疗手段。本文对近年来重症手足口病的发病机制及治疗等相关研究的进展作一综述。首都医科大学附属北京佑安医院感染中心李侗曾 1?重症手足口病的发病机制 手足口病危重症病例致死的原因主要是脑干脑炎和神经源性肺水肿，其临床特点是严重的呼吸困难、呼吸窘迫、咳粉红色泡沫痰、呼吸循环衰竭。1997年马来西亚爆发手足口病疫情，有35例(88%)死于神经源性肺水肿[1]；1998年台湾暴发手足口病或疱疹性咽峡炎，死亡患者主要死亡原因是继发于神经系统损害的肺水肿或肺出血[2]；2008年以来手足口病在我国部分地区流行，死亡病例主要为脑干脑炎并发肺水肿、肺出血及心肺功能衰竭[3，4]。发生急性肺水肿和肺出血的患儿一般既往心肺正常，脑组织中可分离出病毒，但肺组织病毒含量较低，心肌无明显炎性反应或只有轻微单核细胞浸润[5]。我国学者农光民等[6]对14例死于手足口患儿尸检发现均存在脑部尤其是脑干损坏，11例患者存在肺水肿或者肺出血，14例患者的肺泡内均有大量粉红色泡沫，但是有肺出血的患者肺部组织没有发现弥漫性肺损伤，这一表现与2009年H1N1流感继发肺水肿和肺出血患者肺组织的病理表现不同[7]。 ????EV?71是一种高度嗜神经病毒，主要侵犯脑干，可导致脑干脑炎、脑脊髓炎、无菌性脑膜炎、脊髓灰质炎样综合征等神经系统病变。病毒侵犯中枢神经系统后，由于交感神经的抑制中枢遭到破坏，颅内压增高造成机体的应激反应，共同导致交感神经过度兴奋，启动交感神经瀑布式反应，患者心率和血压进行性升高。FU等[8]用猫的模型模拟神经源性肺水肿和心脏衰竭的患儿，证实血中儿茶酚胺含量显著增高是导致肺水肿和心衰的主要机制。我国学者同样证实在各期手足口病患儿均有儿茶酚胺类物质水平升高，在3期和4期升高较1期和2期更加明显[9]。因此多数学者认同该病机制为在收缩血管介质作用下，全身血管收缩后体循环阻力增加，左心室排血量相对减少，导致肺循环内淤血，肺毛细血管床有效滤过压急剧增高，大量液体潴留在肺组织间隙，从而导致肺水肿和肺出血[10]。但是有学者[11]通过有创血流动力学观察发现体循环和肺循环血管阻力并无明显增高，因此认为该病可能更类似于急性呼吸窘迫综合症，是肺血管通透性增加导致肺水肿，而不是肺毛细管静水压力增加导致的。Kao?等[12]发现在肺水肿患者肺组织中有诱导型一氧化氮合酶(?inducible?nitric?oxide?synthase，iNOS)?mRNA?的表达增加，iNOS?可催化合成一氧化氮（NO），NO可以提高肺微循环系统的通透性，增加肺毛细血管的滤过系数，导致肺水肿加重，因此EV71?感染所致的NPE可能与iNOS?及NO?有关。 2?治疗 ?????治疗需要根据患者所处疾病分期采取不同策略，主要包括针对病原的抗病毒治疗和出现心肺功能受累后的处理，对于心肺功能受累的患者，以往对于血压下降的患者给予静脉补液往往导致肺水肿的加重，因此临床逐渐采用血管活性药物维持血压稳定的基础上限制液体入量。而根据中心静脉压、心功能、有创动脉压监测循环液量，采用分阶段管理的办法治疗心肺功能障碍的患者，相比传统策略可以明显降低伴有心肺衰竭的患者的病死率，但是对于仅有神经系统受累而无心肺功能障碍的患者预后没有影响[13]。 2.1?抗病毒治疗??在原卫生部手足口病临床专家组发布的《肠道病毒71型(EV71)感染重症病例临床救治专家共识》中，利巴韦林被推荐作为治疗手足口病的抗病毒药物[14]。有研究报道，无论是在体外试验还是体内试验中，利巴韦林均显示出抗EV71作用，应用利巴韦林后感染EV71老鼠的病死率、发病率和瘫痪等后遗症的发生率均有所下降［15］。我国临床医师［16］多采用利巴韦林联合中药制剂治疗，可以缩短发热和皮疹持续时间，但是在重症手足口病治疗方面利巴韦林疗效的报道较少。 有研究发现可以通过干扰素诱导剂增加试验老鼠体内α－干扰素，从而抑制EV71的复制，病毒载量下降后实验鼠的病死率可以相应降低，证明α－干扰素在感染EV71老鼠身上具有保护机体的作用［17］。但是干扰素抑制病毒的作用并不理想，干扰素调节因子9（IRF9）是干扰素信号通道上的重要调节因子，EV71编码的3C蛋白酶可以裂解IRF