药物设计学第六讲QSAR及药效团.ppt

* 应用实例四——先导化合物的发现（heat shock protein 90, HSP90） 模型构建 模型验证 虚拟筛选 * * * * * * * * * * * * * * * * * * * * * * * * * C、基于受体-配体晶体复合物构建药效团模型 * * * * * * * * * * 共同点： 都是间接药物设计方法 基于共同的前提，即所研究的活性化合物与靶点相互作用的活性 部位是一致的 不同点： （1）QSAR所研究的是基于同一骨架的系列化合物，侧重于先导化合物的优化过程 （2）药效团模型则高度概括了不同结构类型的多种化合物，更能体现活性配体分子的抽象特征。 * Pharmacophore model and QSAR * * 四、药效团模型的应用 基于药效团模型设计高活性化合物； 虚拟筛选。 新结构先导化合物的发现 先导化合物结构优化 识别分子靶标 …… * * * * * * * * * * 应用实例一：HIV-1整合酶抑制剂的改造 * * 使用Hypogen算法来产生药效团 * * 预测未知化合物的活性 * * 指导化合物的改造 * * 应用实例二：虚拟筛选 * * 基本过程 * 应用实例三 * * 正电荷中心包括： A．带正电荷的原子； B．伯、仲、叔脂肪胺中的氮原子； C．氮-氮双取代的脒基中的亚氨氮原子或三氮取代的胍基中的亚氨氮原子； * 负电荷中心包括： A．带负电的原子； B．三氟甲基磺酰胺中的氮原子； C．羧酸、亚磺酸或磷酸中羟基氧； D．磷酸二酯和磷酸酯中羟基； E．硫酸和磺酸中羟基氧； F．磷酸单酯和磷酸中两个羟基氧； G．四唑中的氨基氮原子。 * (六) 排斥体积 在药效团模型中，排斥体积也是一种重要的组成成分。与其余药效特征不同，排斥体积并不是对应于配体上特殊的原子或者基团，而是基于配体分子的空间特征。在配体和受体相互作用时，在配体的某些取代位置上存在某些原子或原子团可能会和受体产生不利的原子碰撞，这些位置上的原子或原子团占有的位置就构成排斥体积。在排斥体积中存在原子或原子团会大大降低化合物的活性。 * * （七）药效特征的几何约束 * 5-HT6 受体拮抗剂药效团模型示意图 * * 三、药效团的构建 A、基于配体的药效团 基本步骤 （一）配体的选择 （二）构象分析 （三）特征提取 （四）结构提取 * * * * * * Selection for active conformation Rigid molecule—optimized molecule * * (1)简化方法：最强活性化合物的优势构象 Flexible molecule * * (2)活性化合物类似法 * * * * B、基于靶点的药效团模型 * * * * 负片映射 * * * 受体映射，包络面为虚拟受体结合构象 * * * Recognition programs of pharmacophore Receptor (1993) Apex-3D (1993, Accelrys) GASP (1995, Sybyl module) DISCO (1993, Sybyl module) CATALYST (Accelrys) GALAHAD (Sybyl module) DS HipHop DS HypoGen * * 软件实现-Discovery Studio Common feature pharmacophore Generation (DS HipHop) 3D-QSAR pharmacophore Generation (DS HypoGen) 手动构建药效团 * * Common feature pharmacophore Generation(DS HipHop) * * DS HipHop * * 3D-QSAR pharmacophore Generation(DS HypoGen) * * DS HypoGen算法流程 此外，CoMFA仅考虑立体场和静电场 所选用的分子势能函数在某些格点附近会出现显著变化，出现异常数值，需要定义能量的截断（cut off）值，导致某些区域的分子场信息不能很好的表达。 * * * CoMSIA简介 比较分子相似性指数分析法（Comparative molecular similarity indices analysis，CoMSIA） CoMSIA 是CoMFA的扩展方法，同样需要分子活性构象的选择、分子叠合、建立空间场范围以及数据相关等过程，活性构象的选择、分子的叠合方式也同样会显著影响模型的预测能力。 * * 不同之处： CoMSIA在计算探针原子或基团与分子之间的相互作用时采用了与距离相关的高斯函数